Alloimmuunivaste sitrullinoidulle yhteiselle epitooppisekvenssille potilailla, joilla on nivelreuma (ABSEC)

Nivelreuma (RA) on autoimmuunisairaus ja systeeminen sairaus, jolle on ominaista nivelten sinoviitti ja autovasta-aineiden (Ab) tuotanto. Sitrullinoitujen peptidien (ACPA) vastaiset Ab:t ovat spesifisimmät (92-98 %) ja korkean herkkyyden (75-81 %) ja niillä on ennustearvoa. ACPA:t ovat useimmissa tapauksissa jo taudin alussa, ja ne on löydetty vuosia ennen sen puhkeamista. Viimeaikaiset tutkimukset ovat ehdottaneet, että ACPA:lla voi olla rooli tulehduksen jatkumisessa, luueroosioiden synnyssä ja kivussa nivelreumassa.

Sitrullinaatio on PAD:n välittämä translaation jälkeinen modifikaatio, joka muuttaa arginiinin sitrulliiniksi. In vivo tämä entsyymi toimii proinflammatorisissa ympäristöissä. Huolimatta laajasti tutkimuksesta, minkään luonnollisista sitrullinoiduista substraateista ei ole osoitettu olevan laukaiseva ja/tai ylläpitävä tekijä B-solujen vasteessa RA:ssa, mikä ymmärretään tämän vasteen olevan ACPA:n tuotanto. Itse asiassa kaikkein spesifisimmässä ja herkimmässä kaupallisessa testissä ACPA:n havaitsemiseksi käytetään synteettisiä peptidejä, jotka on suojattu patentilla.

Toisaalta geneettinen tekijä, joka eniten lisää alttiutta RA:n kehittymiselle, on yhteinen aminohapposekvenssi (QKRAA, QRRAA i RRRAA) HLA-DRB1-geenissä, joka tunnetaan nimellä yhteinen epitooppi (SE). Myös SE antaa prognostista arvoa, ja se liittyy ACPA:n esiintymiseen. Nämä SE-sekvenssit sisältävät arginiineja (R), jotka ovat alttiita sitrullinoitumaan PAD-entsyymin vaikutuksesta.

Ehdotamme hypoteesia, että sitrullinoitu SE toimii antigeeninä, joka pystyy aktivoimaan B- ja T-solujen välittämän tulehdusvasteen RA:ssa. HLA:n tunnistaminen vieraaksi aiheuttaisi alloimmuunityyppisen vastauksen, jota ei ole vielä arvostettu.

Tutkimuksen tavoitteena on testata B-solujen ja T-solujen välittämää immuunivastetta tapauksissa ja kontrollinäytteissä in vitro -mallilla, joka kohtaa ne sitrullinoituneen SE-sekvenssin sisältävien peptidien kanssa. Lisäksi arvioimme näiden tulosten välistä yhteyttä tapausten kliinisiin piirteisiin (tutkimuksessa mukana oleva RA). Niiden roolia biomarkkerina sekä niiden mahdollisuuksia parantaa tällä hetkellä saatavilla olevia ACPA:n havaitsemiseen tarkoitettuja testejä tutkitaan.