Hotspot TCR-T: Vaiheen I/Ib tutkimus adoptiivisesti siirretyistä T-solureseptorigeenimuunnetuista T-soluista (TCR-T)

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat, joilla on metastaattinen tai paikallisesti edennyt epiteelisyöpi, joita pidetään parantumattomina.
2. Tran Laboratory on vahvistanut neoantigeenireaktiivisten TCR:ien, jotka sopivat TCR-geenihoitoon.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0, 1 tai 2.

4. Laboratorioarvot:

   • WBC ≥ 2000/uL
   • Neutrofiilit ≥ 1000/uL
   • Hgb > 8,0 g/dl (potilaille voidaan antaa verensiirto tämän tason saavuttamiseksi)
   • Verihiutaleet > 100 000 solua/mm3
   • Kreatiniini ≤ 2,0 mg/dl
   • AST & ALT ≤ 2,5 × ULN
   • Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 × ULN
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 2 × ULN (paitsi potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3,0 mg/dl). Jos kokonaisbilirubiini on > 1,5, konjugoidun bilirubiinin on oltava ≤ ULN (konjugoitu bilirubiini on testattava vain, jos kokonaisbilirubiini ylittää ULN). Jos laitoksen ULN-arvoa ei ole, konjugoidun bilirubiinin on oltava < 40 % kokonaisbilirubiinista.
5. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -ydinvasta-aineelle (anti-HBc, kokonais), ovat kelvollisia vain, jos HBV DNA:ta ei voida havaita qPCR:llä.
6. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos HCV RNA:ta ei voida havaita qPCR:llä.
7. Potilaat, joiden tiedetään olevan positiivisia HIV 1/2 -vasta-aineille, ovat kelvollisia, jos ARV-hoito on yhteensopiva dokumentoidun stabiilin absoluuttisen CD4-määrän kanssa > 300 solua/mm3 vähintään 6 kuukauden ajan ja viruskuormaa ei voida havaita.
8. Hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin bHCG-raskaustestin on oltava negatiivinen ≤ 24 tuntia ennen tutkimushoidon aloittamista.
9. Kyky antaa tietoinen suostumus ja noudattaa protokollaa.
10. Odotettu käyttöikä yli 12 viikkoa.
11. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava asianmukaisiin raskauteen liittyviin varotoimiin hoidon aikana ja 180 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Potilaat ja/tai kumppanit, jotka ovat kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisissa (määritelty vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ilman kuukautisia tai kirurgisesti steriilejä), on vapautettu tästä vaatimuksesta. Miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä vähintään 90 päivään tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
2. Minkä tahansa tutkittavan syövän vastaisen hoidon vastaanottaminen viimeisen 28 päivän tai 5 puoliintumisajan aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sen mukaan, kumpi on lyhyempi. Kaiken aiemman anti-CD40-hoidon vastaanotto.
3. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon 21 päivän (6 viikkoa nitrosoureoilla) tai vähintään 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. 4. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömiin tiloihin (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.

5. Yksittäisten leesioiden paikallinen hoito lievittävän tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää (esim. paikallinen leikkaus tai sädehoito), kohdeleesiot pois lukien. Palliatiivista sädehoitoa ei voida antaa alle 1 viikko ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

6. Sädehoitohoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Osallistujien on oltava toipuneet (asteeseen 1 tai alempaan) kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja tähän tarkoitukseen eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta.

7. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.

8. Elinsiirtohistoria, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto. 9. Aiempi (ei-tarttuva) keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus tai nykyinen keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien 1. asteen keuhkosairaus (oireeton; vain kliininen tai diagnostinen havainnointi; toimenpide ei aiheuta).

10. Tutkijan arvioima hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpaine, epästabiili angina pectoris, epästabiili sydämen rytmihäiriö, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli, tai psykiatriset sairaudet/ sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantavat potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

11. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

• Pahanlaatuinen syöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 1 vuosi ennen ensimmäistä tutkimustuotteen annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni.
• Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä (tutkijan harkinnan mukaan).

• Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta (tutkijan harkinnan mukaan) 12. Aiempi leptomeningeaalinen karsinomatoosi 13. Hänellä on hoitamattomia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Potilaat, joiden aivoetäpesäkkeitä on hoidettu, voivat osallistua, jos he osoittavat radiografista vakautta (kuvaus vähintään neljän viikon välein, ei merkkejä kallonsisäisestä etenemisestä). Lisäksi kaikkien neurologisten oireiden, jotka ovat kehittyneet joko aivometastaasien tai niiden hoidon seurauksena, on oltava hävinneet tai stabiileja joko ilman steroideja tai ne ovat pysyviä steroidiannoksella ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa. ja kouristuslääkkeitä vähintään 14 päivää ennen hoidon aloittamista. Potilaat, joilla on vakaa annos epilepsiakohtauslääkkeitä, jotka eivät liity syöpään, voivat osallistua tutkimukseen.

  14. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia. 15. Aktiivinen tuberkuloosiinfektio (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti).

  16. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä immunosuppressiota, joka ylittää kortikosteroidien fysiologiset ylläpitoannokset (> 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa):

• Poissulkemisperusteena voi olla autoimmuunisairaus, joka ei ole aktiivinen (remissiovaiheessa), mutta voi tutkijan harkinnan mukaan aiheuttaa huomattavan sairastuvuuden riskin uusiutumisen yhteydessä. Tämä voi sisältää aiemman keuhkotulehduksen tai muita aiemman immunoterapian autoimmuuniperäisiä seurauksia.
• Fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito annoksilla > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan ja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa on sallittua.
• Osallistujat, joilla on astma, joka edellyttää keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden, inhaloitavien steroidien tai paikallisten steroidi-injektioiden ajoittain käyttöä, voivat osallistua.

• Osallistujat, jotka käyttävät paikallisia, okulaarisia, nivelensisäisiä tai intranasaalisia steroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä, tutkijan harkinnan mukaan).

  17. Lyhyet kortikosteroidikurssit ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai tutkimushoitoon liittyvä vakio esilääkitys ovat sallittuja.

  18. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: potilaiden ei tule saada elävää rokotetta tutkimushoidon aikana ja enintään 30 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

  19. Tunnettu allergia tai yliherkkyys tutkimuslääkkeelle (tutkimuslääkkeelle) tai yhdisteille, joilla on samanlainen biologinen koostumus kuin tutkimuslääkkeellä (-lääkkeillä), tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.

  20. Kaikki ratkaisemattomat NCI CTCAE Grade ≥2 -toksuudet aikaisemmasta syövän vastaisesta hoidosta (katso sädehoitoa koskevat näkökohdat yllä) lukuun ottamatta vitiligoa tai hiustenlähtöä, ja tutkijan harkinnan mukaan laboratorioarvot, joita ei ole määritelty sisällyttämiskriteereissä.

  21. Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti päätutkijan tai toisen päätutkijan kanssa kuultuaan.

  22. Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan tutkimushoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta päätutkijan tai toisen päätutkijan kanssa kuultuaan.

  23. Immuuniperäinen toksisuus aikaisemman tarkistuspisteen estäjähoidon aikana, jolloin hoidon lopettamista suositellaan pysyvästi (tuotteen etiketin tai konsensusohjeiden mukaan) TAI mikä tahansa immuuniperäinen toksisuus, joka vaatii intensiivistä tai pitkittynyttä immunosuppressiota (poikkeuksena hyvin hallinnassa oleva endokrinopatia korvaavista hormoneista).

  24. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, hallitsematon verenpainetauti tai rytmihäiriö, primaariseen sydänsairauteen liittyvä kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III tai IV), hallitsematon iskeeminen tai vaikea sydänläppäsairaus. Potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti, aivoverisuonionnettomuus, tromboosi tai keuhkoembolia 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, suljetaan pois tästä tutkimuksesta.

  25. Mikä tahansa muu akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voisi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai koelääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan arvion mukaan tehdä potilaasta sopimattoman oikeudenkäyntiin pääsyä varten.

  26. Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai odottavat raskautta, tai miehet, jotka saavat lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana.

  27. Ei pysty tai halua noudattaa tutkimusvaatimuksia, mukaan lukien seurantakäynnit.