Hotspot TCR-T: Et fase I/Ib-studie af adoptivt overførte T-cellereceptorgen-manipulerede T-celler (TCR-T)

Inklusionskriterier:

1. Patienter 18 år og ældre med metastaserende eller lokoregionalt fremskreden epitelcancer, som anses for uhelbredelig.
2. Bekræftelse fra Tran Laboratory af neoantigen-reaktive TCR(er) egnet til TCR-genterapi.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0, 1 eller 2.

4. Laboratorieværdier:

   • WBC ≥ 2000/uL
   • Neutrofiler ≥ 1000/uL
   • Hgb > 8,0 g/dl (patienter kan blive transfunderet for at nå dette niveau)
   • Blodplader > 100.000 celler/mm3
   • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dL
   • AST & ALT ≤ 2,5 × ULN
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN
   • Total bilirubin ≤ 2 × ULN (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL). Hvis total bilirubin er >1,5, skal konjugeret bilirubin være ≤ ULN (konjugeret bilirubin skal kun testes, hvis total bilirubin overstiger ULN). Hvis der ikke er nogen institutionel ULN, skal konjugeret bilirubin være < 40 % af total bilirubin.
5. Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc, totalt), er kun kvalificerede, hvis HBV-DNA ikke kan påvises med qPCR.
6. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis HCV-RNA ikke kan påvises med qPCR.
7. Patienter, der er kendt positive for HIV 1/2-antistoffer, er kvalificerede, hvis ARV-behandling er kompatibel med dokumenteret stabilt absolut CD4-tal > 300 celler/mm3 i mindst 6 måneder og upåviselig viral belastning.
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have negativ serum bHCG-graviditetstest ≤ 24 timer før start af undersøgelsesbehandling.
9. Evne til at give informeret samtykke og overholde protokollen.
10. Forventet levetid på mere end 12 uger.
11. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at tage passende forholdsregler under graviditeten under behandlingen og indtil 180 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter og/eller partnere, der er kirurgisk sterile eller postmenopausale (defineret af 12 eller flere på hinanden følgende måneder uden menstruation, eller kirurgisk sterile) er undtaget fra dette krav. Mænd skal acceptere ikke at donere sæd i mindst 90 dage efter ophør af undersøgelsesbehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
2. Modtagelse af enhver forsøgsbehandling mod kræft inden for de sidste 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Modtagelse af enhver tidligere anti-CD40-behandling.
3. Enhver samtidig kemoterapi, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling inden for 21 dage (6 uger for nitrosoureas) eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Samtidig brug af 4. hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.

5. Lokal behandling af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel (f.eks. lokal kirurgi eller strålebehandling), eksklusive mållæsioner. Palliativ strålebehandling kan ikke administreres mindre end 1 uge før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

6. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Deltagerne skal være kommet sig (til en grad 1 eller lavere) fra alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider til dette formål og ikke have haft strålingspneumonitis.

7. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.

8. Organtransplantationshistorie, herunder allogen stamcelletransplantation. 9. Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom eller aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom, inklusive grad 1 pneumonitis (asymptomatisk; kun klinisk eller diagnostisk observation; intervention ikke indiceret).

10. Ukontrolleret interkurrent sygdom som vurderet af investigator, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ustabil hjertearytmi, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/psykiatrisk sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

11. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

• Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥1 år før den første dosis af forsøgsprodukt og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
• Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom (efter undersøgerens skøn).

• Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom (efter investigators skøn) 12. Anamnese med leptomeningeal carcinomatosis 13. Har ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser radiografisk stabilitet (billeddannelse med mindst fire ugers mellemrum uden tegn på intrakraniel progression). Derudover skal alle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling, være forsvundet eller være stabile enten uden brug af steroider eller være stabile på en steroiddosis på ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende og anti-anfaldsmedicin i mindst 14 dage før påbegyndelse af behandlingen. Patienter i en stabil dosis af anfaldsmedicin mod epilepsi, der ikke er relateret til kræft, er berettiget til forsøget.

  14. Historie om aktiv primær immundefekt. 15. Aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der omfatter klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis).

  16. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppression ud over fysiologiske vedligeholdelsesdoser af kortikosteroider (> 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende).:

• Autoimmun sygdom, der ikke er aktiv (i remission), men efter investigators vurdering kan risikere betydelig sygelighed i tilfælde af tilbagefald, kan være grund til udelukkelse. Dette kan omfatte en tidligere anamnese med pneumonitis eller andre autoimmune følgesygdomme efter tidligere immunterapi.
• Fysiologisk substitutionsbehandling med kortikosteroider i doser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende for binyre- eller hypofyseinsufficiens og i fravær af aktiv autoimmun sygdom er tilladt.
• Deltagere med astma, der kræver periodisk brug af bronkodilatatorer, inhalerede steroider eller lokale steroidinjektioner, kan deltage.

• Deltagere, der bruger topikale, okulære, intraartikulære eller intranasale steroider (med minimal systemisk absorption, pr. undersøgers skøn) kan deltage.

  17. Korte kure med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller studiebehandlingsrelateret standardpræmedicinering er tilladt.

  18. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Patienter bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsesbehandlingen og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  19. Kendt allergi eller overfølsomhed over for undersøgelseslægemidler eller forbindelser med lignende biologisk sammensætning som undersøgelseslægemidlet eller nogen af ​​undersøgelseslægemidlets excipienser.

  20. Enhver uafklaret NCI CTCAE Grade ≥2 toksicitet fra tidligere anti-cancerterapi (se ovenfor for strålebehandling) med undtagelse af vitiligo eller alopeci og pr. investigator skøn for laboratorieværdier, der ikke er defineret i inklusionskriterierne.

  21. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med den primære investigator eller en af ​​de co-hovedinvestigatorer.

  22. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af undersøgelsesbehandling, må kun inkluderes efter konsultation med den primære efterforsker eller en af ​​de co-hovedinvestigatorer.

  23. Immunrelateret toksicitet under forudgående checkpoint-hæmmerbehandling, for hvilken permanent seponering af behandlingen anbefales (iht. produktetiketten eller konsensusretningslinjer) ELLER enhver immunrelateret toksicitet, der kræver intensiv eller langvarig immunsuppression at håndtere (med undtagelse af endokrinopati, der er velkontrolleret på erstatningshormoner).

  24. Betydelig kardiovaskulær sygdom, herunder ustabil angina pectoris, ukontrolleret hypertension eller arytmi, kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse III eller IV) relateret til primær hjertesygdom, ukontrolleret iskæmisk eller alvorlig hjerteklapsygdom. Patienter med en anamnese med myokardieinfarkt, cerebral vaskulær ulykke, trombose eller lungeemboli inden for 12 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandling er udelukket fra denne undersøgelse.

  25. Enhver anden akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med forsøgsdeltagelse eller indgivelse af forsøgslægemiddel eller kunne forstyrre fortolkningen af ​​forsøgsresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten upassende for at komme ind i retssagen.

  26. Kvinder, der er gravide, ammer eller forventer at blive gravide, eller mænd, der får børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen.

  27. Ude af stand eller vilje til at overholde studiekrav, herunder opfølgende besøg.