Hotspot TCR-T: een fase I/Ib-studie van door adoptie overgedragen T-celreceptor gen-gemanipuleerde T-cellen (TCR-T)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten van 18 jaar en ouder met gemetastaseerde of locoregionaal gevorderde epitheliale kankers, die als ongeneeslijk worden beschouwd.
2. Bevestiging door Tran Laboratory van neoantigeen-reactieve TCR('s) geschikt voor TCR-gentherapie.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1 of 2.

4. Laboratoriumwaarden:

   • WBC ≥ 2000/ul
   • Neutrofielen ≥ 1000/uL
   • Hgb > 8,0 g/dl (patiënten kunnen een transfusie krijgen om dit niveau te bereiken)
   • Bloedplaatjes > 100.000 cellen/mm3
   • Creatinine ≤ 2,0 mg/dL
   • ASAT & ALAT ≤ 2,5 × ULN
   • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 × ULN
   • Totaal bilirubine ≤ 2 × ULN (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl moeten hebben). Als totaal bilirubine >1,5 is, moet geconjugeerd bilirubine ≤ ULN zijn (geconjugeerd bilirubine hoeft alleen te worden getest als totaal bilirubine hoger is dan ULN). Als er geen institutionele ULN is, moet het geconjugeerde bilirubine < 40% van het totale bilirubine zijn.
5. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc, totaal), komen alleen in aanmerking als HBV-DNA niet detecteerbaar is met qPCR.
6. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als HCV-RNA niet detecteerbaar is met qPCR.
7. Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor HIV 1/2-antilichamen, komen in aanmerking als de ARV-behandeling voldoet aan een gedocumenteerd stabiel absoluut CD4-aantal > 300 cellen/mm3 gedurende ten minste 6 maanden en een niet-detecteerbare virale belasting.
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ≤ 24 uur voor aanvang van de studiebehandeling een negatieve serum-bHCG-zwangerschapstest hebben.
9. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven en het protocol na te leven.
10. Verwachte levensduur langer dan 12 weken.
11. Mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om tijdens de behandeling en tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling de juiste voorzorgsmaatregelen te nemen voor zwangerschap. Patiënten en/of partners die chirurgisch steriel of postmenopauzaal zijn (gedefinieerd door 12 of meer opeenvolgende maanden zonder menstruatie, of chirurgisch steriel) zijn vrijgesteld van deze vereiste. Mannetjes moeten ermee instemmen om gedurende ten minste 90 dagen na stopzetting van de studiebehandeling geen sperma te doneren.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
2. Ontvangst van enige onderzoeksbehandeling tegen kanker gedurende de laatste 28 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is, voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Ontvangst van een eerdere anti-CD40-therapie.
3. Elke gelijktijdige chemotherapie, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker, binnen 21 dagen (6 weken voor nitrosourea) of ten minste 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Gelijktijdig gebruik van 4. hormoontherapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangende therapie) is acceptabel.

5. Lokale behandeling van geïsoleerde laesies voor palliatieve intentie is acceptabel (bijv. lokale chirurgie of radiotherapie), met uitzondering van doellaesies. Palliatieve bestralingstherapie kan niet minder dan 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling worden toegediend.

6. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Deelnemers moeten hersteld zijn (tot een graad 1 of lager) van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, hiervoor geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.

7. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.

8. Geschiedenis van orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie. 9. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte of bestaande pneumonitis/interstitiële longziekte, inclusief graad 1 pneumonitis (asymptomatisch; alleen klinische of diagnostische observatie; interventie niet geïndiceerd).

10. Ongecontroleerde bijkomende ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, onstabiele hartritmestoornissen, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/ sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van AE's substantieel zouden verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.

11. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

• Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥1 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksproduct en met een laag potentieel risico op herhaling.
• Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder bewijs van ziekte (naar goeddunken van de onderzoeker).

• Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte (naar inzicht van de onderzoeker) 12. Voorgeschiedenis van leptomeningeale carcinomatose 13. Heeft onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten van wie de hersenmetastasen zijn behandeld, mogen deelnemen op voorwaarde dat ze radiografisch stabiel zijn (beeldvorming met een tussenpoos van ten minste vier weken zonder tekenen van intracraniale progressie). Bovendien moeten alle neurologische symptomen die zich hebben ontwikkeld als gevolg van de hersenmetastasen of de behandeling ervan, zijn verdwenen of stabiel zijn, hetzij zonder het gebruik van steroïden, of stabiel zijn op een steroïde dosis van ≤ 10 mg/dag prednison of een equivalent daarvan. en anti-epileptica gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. Patiënten die een stabiele dosis medicijnen tegen epilepsie gebruiken die geen verband houden met kanker, komen in aanmerking voor de proef.

  14. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie. 15. Actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk).

  16. Actieve auto-immuunziekte die systemische immunosuppressie vereist die groter is dan de fysiologische onderhoudsdoses corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalent):

• Een auto-immuunziekte die niet actief is (in remissie), maar naar het oordeel van de onderzoeker een aanzienlijk risico op morbiditeit kan opleveren in geval van terugval, kan reden zijn voor uitsluiting. Dit kan een voorgeschiedenis van pneumonitis of andere auto-immuun gevolgen van eerdere immunotherapie omvatten.
• Fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden in doses > 10 mg/dag prednison of equivalent voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie en bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte is toegestaan.
• Deelnemers met astma die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders, geïnhaleerde steroïden of lokale steroïde-injecties vereisen, kunnen deelnemen.

• Deelnemers die topische, oculaire, intra-articulaire of intranasale steroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie, naar goeddunken van de onderzoeker) mogen deelnemen.

  17. Korte kuren met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contraststofallergie) of studiebehandeling gerelateerde standaard premedicatie zijn toegestaan.

  18. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: patiënten mogen geen levend vaccin krijgen tijdens de studiebehandeling en tot 30 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.

  19. Bekende allergie of overgevoeligheid voor onderzoeksgeneesmiddel(en) of verbindingen met een vergelijkbare biologische samenstelling als het/de onderzoeksgeneesmiddel(en), of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.

  20. Elke onopgeloste NCI CTCAE-graad ≥2 toxiciteit van eerdere antikankertherapie (zie hierboven voor radiotherapieoverwegingen) met uitzondering van vitiligo of alopecia, en naar goeddunken van de onderzoeker voor laboratoriumwaarden die niet gedefinieerd zijn in de inclusiecriteria.

  21. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de hoofdonderzoeker of een van de co-hoofdonderzoekers.

  22. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door de onderzoeksbehandeling, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de hoofdonderzoeker of een van de co-hoofdonderzoekers.

  23. Immuungerelateerde toxiciteit tijdens eerdere therapie met checkpointremmers waarvoor permanente stopzetting van de therapie wordt aanbevolen (volgens productlabel of consensusrichtlijnen) OF elke immuungerelateerde toxiciteit die intensieve of langdurige immunosuppressie vereist om te behandelen (met uitzondering van endocrinopathie die goed onder controle is over vervangende hormonen).

  24. Aanzienlijke cardiovasculaire aandoeningen waaronder onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie of aritmie, congestief hartfalen (NYHA klasse III of IV) gerelateerd aan primaire hartziekte, ongecontroleerde ischemische of ernstige hartklepaandoening. Patiënten met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, cerebraal vasculair accident, trombose of longembolie binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling zijn uitgesloten van deze studie.

  25. Elke andere acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico zou kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van het geneesmiddel aan het onderzoek of dat de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan het proces.

  26. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of zwanger willen worden, of mannen die kinderen verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek.

  27. Niet kunnen of willen voldoen aan studieverplichtingen, inclusief vervolgbezoeken.