Горячая точка TCR-T: исследование фазы I/Ib адоптивно перенесенных Т-клеточных рецепторов, генно-инженерных Т-клеток (TCR-T)

Критерии включения:

1. Пациенты 18 лет и старше с метастатическим или местно-регионарно распространенным эпителиальным раком, которые считаются неизлечимыми.
2. Подтверждение лабораторией Tran неоантиген-реактивных TCR, подходящих для TCR-генной терапии.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.

4. Лабораторные значения:

   • лейкоциты ≥ 2000/мкл
   • Нейтрофилы ≥ 1000/мкл
   • Hgb > 8,0 г/дл (пациенты могут быть перелиты для достижения этого уровня)
   • Тромбоциты > 100 000 клеток/мм3
   • Креатинин ≤ 2,0 мг/дл
   • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН
   • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН
   • Общий билирубин ≤ 2 × ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть ≤ 3,0 мг/дл). Если общий билирубин > 1,5, конъюгированный билирубин должен быть ≤ ВГН (конъюгированный билирубин необходимо проверять только в том случае, если общий билирубин превышает ВГН). Если нет установленной ВГН, то конъюгированный билирубин должен составлять <40% от общего билирубина.
5. Пациенты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc, суммарные) подходят только в том случае, если ДНК ВГВ не определяется с помощью количественной ПЦР.
6. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если РНК ВГС не обнаруживается с помощью количественной ПЦР.
7. Пациенты с известным положительным результатом на антитела к ВИЧ 1/2 имеют право на участие, если АРВ-терапия совместима с подтвержденным стабильным абсолютным числом CD4 > 300 клеток/мм3 в течение как минимум 6 месяцев и неопределяемой вирусной нагрузкой.
8. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный результат теста на беременность bHCG в сыворотке ≤ 24 часов до начала исследуемого лечения.
9. Возможность дать информированное согласие и соблюдать протокол.
10. Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.
11. Мужчины и женщины детородного возраста должны согласиться принимать соответствующие меры предосторожности при беременности во время лечения и в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. Пациентки и/или партнеры, стерильные хирургическим путем или находящиеся в постменопаузе (определяемой как 12 или более месяцев подряд без менструаций, или стерильные хирургически), освобождаются от этого требования. Мужчины должны согласиться не сдавать сперму в течение как минимум 90 дней после прекращения приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
2. Получение любой исследуемой противоопухолевой терапии в течение последних 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследуемого препарата. Получение какой-либо предшествующей анти-CD40-терапии.
3. Любая одновременная химиотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака в течение 21 дня (6 недель для нитрозомочевины) или не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата. 4. Одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия), допустимо.

5. Допустимо местное лечение изолированных поражений с паллиативной целью (например, местная хирургия или лучевая терапия), за исключением целевых поражений. Паллиативную лучевую терапию нельзя проводить менее чем за 1 неделю до первой дозы исследуемого препарата.

6. Лечение лучевой терапией более 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. Участники должны были оправиться (до степени 1 или ниже) от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах для этой цели и не иметь радиационного пневмонита.

7. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.

8. Пересадка органов в анамнезе, в том числе аллогенная трансплантация стволовых клеток. 9. История (неинфекционного) пневмонита/интерстициального заболевания легких или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких, включая пневмонит 1 степени (бессимптомный; только клиническое или диагностическое наблюдение; вмешательство не показано).

10. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, по мнению исследователя, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, нестабильную сердечную аритмию, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/ социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.

11. История другого первичного злокачественного новообразования, за исключением:

• Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥1 года до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива.
• Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания (по усмотрению исследователя).

• Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания (по усмотрению исследователя) 12. История лептоменингеального карциноматоза 13. Имеются нелеченые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты, у которых метастазы в головной мозг прошли лечение, могут участвовать при условии, что они показывают рентгенологическую стабильность (визуализация с интервалом не менее четырех недель не показывает признаков внутричерепного прогрессирования). Кроме того, любые неврологические симптомы, которые развились либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны исчезнуть или быть стабильными либо без применения стероидов, либо быть стабильными при дозе стероидов ≤ 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента. и противосудорожные препараты не менее чем за 14 дней до начала лечения. Пациенты, получающие стабильную дозу противосудорожных препаратов для лечения эпилепсии, не связанной с раком, имеют право на участие в исследовании.

  14. В анамнезе активный первичный иммунодефицит. 15. Активная туберкулезная инфекция (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).

  16. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессии с превышением физиологических поддерживающих доз кортикостероидов (> 10 мг/сут преднизолона или эквивалента):

• Аутоиммунное заболевание, которое не является активным (в стадии ремиссии), но, по мнению исследователя, может привести к значительной заболеваемости в случае рецидива, может быть основанием для исключения. Это может включать предшествующую историю пневмонита или других аутоиммунных последствий предшествующей иммунотерапии.
• Разрешается физиологическая заместительная терапия кортикостероидами в дозах > 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Могут участвовать участники с астмой, которым требуется периодическое использование бронходилататоров, ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов.

• Могут участвовать участники, использующие местные, глазные, внутрисуставные или интраназальные стероиды (с минимальной системной абсорбцией, по усмотрению исследователя).

  17. Разрешены краткие курсы кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или стандартная премедикация, связанная с исследуемым лечением.

  18. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: пациенты не должны получать живую вакцину во время исследуемого лечения и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого лечения.

  19. Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемому препарату (препаратам) или соединениям, биологический состав которых аналогичен исследуемому препарату (препаратам) или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

  20. Любая неразрешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии (см. выше для рассмотрения вопроса о лучевой терапии), за исключением витилиго или алопеции, и по усмотрению исследователя для лабораторных значений, не определенных в критериях включения.

  21. Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с главным исследователем или одним из соруководителей.

  22. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой в результате исследуемого лечения не обосновано, могут быть включены только после консультации с главным исследователем или одним из соруководителей.

  23. Иммунозависимая токсичность во время предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек, при которой рекомендуется постоянное прекращение терапии (в соответствии с этикеткой продукта или консенсусными рекомендациями) ИЛИ любая иммунозависимая токсичность, требующая интенсивной или длительной иммуносупрессии (за исключением эндокринопатии, которая хорошо контролируется). на замещающих гормонах).

  24. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая нестабильную стенокардию, неконтролируемую гипертензию или аритмию, застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по NYHA), связанную с первичным заболеванием сердца, неконтролируемую ишемическую или тяжелую клапанную болезнь сердца. Пациенты с инфарктом миокарда, нарушением мозгового кровообращения, тромбозом или тромбоэмболией легочной артерии в анамнезе в течение 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата исключаются из этого исследования.

  25. Любое другое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым. для вступления в судебное заседание.

  26. Женщины, которые беременны, кормят грудью или ожидают зачатия, или мужчины, которые стали отцами детей в течение предполагаемой продолжительности исследования.

  27. Неспособность или нежелание выполнять требования исследования, включая последующие визиты.