Hotspot TCR-T : une étude de phase I/Ib sur les cellules T génétiquement modifiées du récepteur des cellules T transférées de manière adoptive (TCR-T)

Critère d'intégration:

1. Patients de 18 ans et plus atteints de cancers épithéliaux métastatiques ou locorégionaux avancés, considérés comme incurables.
2. Confirmation par le laboratoire Tran du ou des TCR réactifs aux néoantigènes adaptés à la thérapie génique TCR.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.

4. Valeurs de laboratoire :

   • GB ≥ 2000/uL
   • Neutrophiles ≥ 1000/uL
   • Hb > 8,0 g/dl (les patients peuvent être transfusés pour atteindre ce niveau)
   • Plaquettes > 100 000 cellules/mm3
   • Créatinine ≤ 2,0 mg/dL
   • AST & ALT ≤ 2,5 × LSN
   • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN
   • Bilirubine totale ≤ 2 × LSN (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale ≤ 3,0 mg/dL). Si la bilirubine totale est > 1,5, la bilirubine conjuguée doit être ≤ LSN (la bilirubine conjuguée ne doit être testée que si la bilirubine totale dépasse la LSN). S'il n'y a pas de LSN institutionnelle, alors la bilirubine conjuguée doit être < 40 % de la bilirubine totale.
5. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite B (anti-HBc, total) ne sont éligibles que si l'ADN du VHB n'est pas détectable par qPCR.
6. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si l'ARN du VHC n'est pas détectable par qPCR.
7. Les patients connus positifs pour les anticorps anti-VIH 1/2 sont éligibles si le traitement ARV est conforme avec un taux de CD4 absolu stable documenté > 300 cellules/mm3 pendant au moins 6 mois et une charge virale indétectable.
8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse bHCG sérique négatif ≤ 24 heures avant le début du traitement à l'étude.
9. Capacité à donner un consentement éclairé et à se conformer au protocole.
10. Durée de vie prévue supérieure à 12 semaines.
11. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter de prendre les précautions de grossesse appropriées pendant le traitement et pendant 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les patientes et/ou partenaires chirurgicalement stériles ou ménopausées (définies par 12 mois consécutifs ou plus sans menstruation, ou chirurgicalement stériles) sont exemptées de cette exigence. Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
2. - Réception de tout traitement anticancéreux expérimental au cours des 28 derniers jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant la première dose du traitement à l'étude. Avoir reçu un traitement anti-CD40 antérieur.
3. Toute chimiothérapie, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer, dans les 21 jours (6 semaines pour les nitrosourées) ou au moins 5 demi-vies (la plus longue des deux) avant la première dose du traitement à l'étude. 4. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, une hormonothérapie substitutive) est acceptable.

5. Le traitement local de lésions isolées à visée palliative est acceptable (par exemple, chirurgie locale ou radiothérapie), à ​​l'exclusion des lésions cibles. La radiothérapie palliative ne peut pas être administrée moins d'une semaine avant la première dose du traitement à l'étude.

6. Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré (jusqu'à un grade 1 ou moins) de toutes les toxicités liées aux rayonnements, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes à cette fin et ne pas avoir eu de pneumopathie radique.

7. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.

8. Antécédents de greffe d'organe, y compris la greffe allogénique de cellules souches. 9. Antécédents de pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) ou pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle, y compris pneumopathie de grade 1 (asymptomatique ; observation clinique ou diagnostique uniquement ; intervention non indiquée).

10. Maladie intercurrente non contrôlée telle que jugée par l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque instable, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à une diarrhée ou une maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.

11. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

• Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 1 an avant la première dose du produit expérimental et présentant un faible risque potentiel de récidive.
• Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie (à la discrétion de l'investigateur).

• Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie (à la discrétion de l'investigateur) 12. Antécédents de carcinomatose leptoméningée 13. A des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique (imagerie à au moins quatre semaines d'intervalle ne montrant aucun signe de progression intracrânienne). De plus, tous les symptômes neurologiques qui se sont développés à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doivent avoir disparu ou être stables soit, sans l'utilisation de stéroïdes, soit stables avec une dose de stéroïdes ≤ 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent et des médicaments anti-épileptiques pendant au moins 14 jours avant le début du traitement. Les patients recevant une dose stable de médicaments antiépileptiques pour l'épilepsie non liée au cancer sont éligibles pour l'essai.

  14. Antécédents d'immunodéficience primaire active. 15. Infection tuberculeuse active (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale).

  16. Maladie auto-immune active nécessitant une immunosuppression systémique dépassant les doses physiologiques d'entretien des corticoïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent). :

• Une maladie auto-immune qui n'est pas active (en rémission), mais qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait entraîner une morbidité importante en cas de rechute, peut constituer un motif d'exclusion. Cela peut inclure des antécédents de pneumonite ou d'autres séquelles auto-immunes d'une immunothérapie antérieure.
• Une corticothérapie substitutive physiologique à des doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire et en l'absence de maladie auto-immune active est autorisée.
• Les participants souffrant d'asthme nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de stéroïdes inhalés ou d'injections locales de stéroïdes peuvent participer.

• Les participants utilisant des stéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires ou intranasaux (avec une absorption systémique minimale, à la discrétion de l'investigateur) peuvent participer.

  17. Des cures brèves de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou une prémédication standard liée au traitement de l'étude sont autorisées.

  18. Réception du vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : les patients ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant le traitement à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

  19. Allergie ou hypersensibilité connue au(x) médicament(s) à l'étude ou à des composés de composition biologique similaire au(x) médicament(s) à l'étude, ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.

  20. Toute toxicité non résolue de grade NCI CTCAE ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur (voir ci-dessus pour la prise en compte de la radiothérapie) à l'exception du vitiligo ou de l'alopécie, et à la discrétion de l'investigateur pour les valeurs de laboratoire non définies dans les critères d'inclusion.

  21. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le chercheur principal ou l'un des co-chercheurs principaux.

  22. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement à l'étude ne peuvent être inclus qu'après consultation avec l'investigateur principal ou l'un des co-investigateurs principaux.

  23. Toxicité d'origine immunitaire lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de point de contrôle pour lequel l'arrêt définitif du traitement est recommandé (conformément à l'étiquette du produit ou aux directives consensuelles) OU toute toxicité d'origine immunitaire nécessitant une immunosuppression intensive ou prolongée pour être prise en charge (à l'exception de l'endocrinopathie qui est bien contrôlée sur les hormones de remplacement).

  24. Maladie cardiovasculaire importante, y compris angine de poitrine instable, hypertension ou arythmie non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la NYHA) liée à une maladie cardiaque primaire, ischémie non contrôlée ou valvulopathie grave. Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de thrombose ou d'embolie pulmonaire dans les 12 mois précédant la première dose du traitement à l'étude sont exclus de cette étude.

  25. Toute autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique ou anomalie de laboratoire qui pourrait augmenter le risque associé à la participation à l'essai ou à l'administration du médicament à l'essai ou qui pourrait interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour entrer dans le procès.

  26. Femmes enceintes, qui allaitent ou qui prévoient de concevoir, ou hommes qui engendrent des enfants pendant la durée prévue de l'étude.

  27. Incapable ou refusant de se conformer aux exigences de l'étude, y compris les visites de suivi.