Hotspot TCR-T: Eine Phase-I/Ib-Studie zu adoptiv übertragenen T-Zell-Rezeptor-gentechnisch hergestellten T-Zellen (TCR-T)

Einschlusskriterien:

1. Patienten ab 18 Jahren mit metastasiertem oder lokoregional fortgeschrittenem Epithelkarzinom, das als unheilbar gilt.
2. Bestätigung durch das Tran-Labor für neoantigenreaktive TCR(s), die für die TCR-Gentherapie geeignet sind.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2.

4. Laborwerte:

   • Leukozyten ≥ 2000/µl
   • Neutrophile ≥ 1000/µl
   • Hgb > 8,0 g/dl (Patienten können transfundiert werden, um diesen Wert zu erreichen)
   • Blutplättchen > 100.000 Zellen/mm3
   • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
   • AST & ALT ≤ 2,5 × ULN
   • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN
   • Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dl haben müssen). Wenn das Gesamtbilirubin > 1,5 ist, muss das konjugierte Bilirubin ≤ ULN sein (konjugiertes Bilirubin muss nur getestet werden, wenn das Gesamtbilirubin ULN übersteigt). Wenn es keine institutionelle ULN gibt, muss das konjugierte Bilirubin < 40 % des Gesamtbilirubins sein.
5. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc, gesamt) sind, kommen nur in Frage, wenn HBV-DNA durch qPCR nicht nachweisbar ist.
6. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn HCV-RNA durch qPCR nicht nachweisbar ist.
7. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf HIV-1/2-Antikörper sind, sind geeignet, wenn die ARV-Behandlung mit einer dokumentierten stabilen absoluten CD4-Zahl > 300 Zellen/mm3 für mindestens 6 Monate und einer nicht nachweisbaren Viruslast konform ist.
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ≤ 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-bHCG-Schwangerschaftstest aufweisen.
9. Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben und das Protokoll einzuhalten.
10. Voraussichtliche Lebensdauer von mehr als 12 Wochen.
11. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments geeignete Schwangerschaftsvorkehrungen zu treffen. Patienten und/oder Partner, die chirurgisch steril oder postmenopausal sind (definiert durch 12 oder mehr aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation oder chirurgisch steril), sind von dieser Anforderung ausgenommen. Männer müssen zustimmen, für mindestens 90 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung kein Sperma zu spenden.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
2. Erhalt einer Krebstherapie in der Prüfphase während der letzten 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Erhalt einer früheren Anti-CD40-Therapie.
3. Jede gleichzeitige Chemotherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung innerhalb von 21 Tagen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe) oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Die gleichzeitige Anwendung einer 4. Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

5. Die lokale Behandlung isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel (z. B. lokale Operation oder Strahlentherapie), mit Ausnahme von Zielläsionen. Eine palliative Strahlentherapie kann nicht weniger als 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verabreicht werden.

6. Strahlentherapiebehandlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten (bis Grad 1 oder niedriger) erholt haben, für diesen Zweck keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.

7. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

8. Geschichte der Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation. 9. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung oder aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich Pneumonitis Grad 1 (asymptomatisch; nur klinische oder diagnostische Beobachtung; Intervention nicht angezeigt).

10. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung nach Einschätzung des Prüfers, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, instabile Herzrhythmusstörungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/ soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

11. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

• Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 1 Jahr vor der ersten Dosis des Prüfpräparats behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist.
• Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Krankheit (nach Ermessen des Prüfarztes).

• Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung (nach Ermessen des Prüfarztes) 12. Leptomeningeale Karzinomatose in der Anamnese 13. Unbehandelte Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis hat. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, vorausgesetzt, sie zeigen röntgenologische Stabilität (Bildgebung im Abstand von mindestens vier Wochen, die keinen Hinweis auf eine intrakranielle Progression zeigt). Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Folge der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, abgeklungen oder stabil sein, entweder ohne die Verwendung von Steroiden, oder stabil bei einer Steroiddosis von ≤ 10 mg/Tag von Prednison oder einem Äquivalent und krampflösende Medikamente für mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung. Patienten, die eine stabile Dosis von Krampfmedikamenten gegen Epilepsie ohne Bezug zu Krebs erhalten, sind für die Studie geeignet.

  14. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche. fünfzehn. Aktive Tuberkulose-Infektion (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests in Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis umfasst).

  16. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert, die über die physiologische Erhaltungsdosis von Kortikosteroiden hinausgeht (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent):

• Eine Autoimmunerkrankung, die nicht aktiv ist (in Remission), aber nach Einschätzung des Prüfarztes im Falle eines Rückfalls eine erhebliche Morbidität riskieren könnte, kann ein Ausschlussgrund sein. Dies kann eine Pneumonitis in der Vorgeschichte oder andere Autoimmunfolgen einer früheren Immuntherapie umfassen.
• Physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie in Dosen von > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz und ohne aktive Autoimmunerkrankung ist erlaubt.
• Teilnehmer mit Asthma, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen erfordern, können teilnehmen.

• Teilnehmer, die topische, okulare, intraartikuläre oder intranasale Steroide (mit minimaler systemischer Absorption, nach Ermessen des Prüfarztes) verwenden, können teilnehmen.

  17. Kortikosteroid-Kurzbehandlungen zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder studienbehandlungsbedingte Standardprämedikation sind zulässig.

  18. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Patienten sollten während der Studienbehandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keinen Lebendimpfstoff erhalten.

  19. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder Verbindungen mit ähnlicher biologischer Zusammensetzung wie die Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe der Studienmedikamente.

  20. Alle ungelösten Toxizitäten des NCI-CTCAE-Grades ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie (siehe oben für Überlegungen zur Strahlentherapie) mit Ausnahme von Vitiligo oder Alopezie und nach Ermessen des Prüfers für Laborwerte, die nicht in den Einschlusskriterien definiert sind.

  21. Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt oder einem der Co-Hauptprüfärzte von Fall zu Fall beurteilt.

  22. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Studienbehandlung verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt oder einem der Co-Hauptprüfärzte eingeschlossen werden.

  23. Immunvermittelte Toxizität während einer vorherigen Checkpoint-Inhibitor-Therapie, für die ein dauerhaftes Absetzen der Therapie empfohlen wird (gemäß Produktetikett oder Konsensrichtlinien) ODER jede immunvermittelte Toxizität, die eine intensive oder anhaltende Immunsuppression erfordert (mit Ausnahme einer gut kontrollierten Endokrinopathie). auf Ersatzhormone).

  24. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, unkontrollierter Hypertonie oder Arrhythmie, dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) im Zusammenhang mit einer primären Herzerkrankung, unkontrollierter ischämischer oder schwerer Herzklappenerkrankung. Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, zerebralem Gefäßunfall, Thrombose oder Lungenembolie innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung sind von dieser Studie ausgeschlossen.

  25. Jede andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigen könnte und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würde für den Eintritt in den Prozess.

  26. Frauen, die schwanger sind, stillen oder eine Empfängnis erwarten, oder Männer, die innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zeugen.

  27. Unfähig oder nicht bereit, die Studienanforderungen zu erfüllen, einschließlich Nachsorgeuntersuchungen.