Hotspot TCR-T: Fáze I/Ib studie adoptivně přenesených T-buněk T-buněk upravených genovým inženýrstvím (TCR-T)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku 18 let a starší s metastatickými nebo lokoregionálně pokročilými epiteliálními karcinomy, které jsou považovány za nevyléčitelné.
2. Potvrzení neoantigen-reaktivních TCR vhodných pro genovou terapii TCR laboratoří Tran.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.

4. Laboratorní hodnoty:

   • WBC ≥ 2000/ul
   • Neutrofily ≥ 1000/ul
   • Hgb > 8,0 g/dl (pacienti mohou dostat transfuzi k dosažení této hladiny)
   • Krevní destičky > 100 000 buněk/mm3
   • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
   • AST & ALT ≤ 2,5 × ULN
   • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN
   • Celkový bilirubin ≤ 2 × ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl). Pokud je celkový bilirubin >1,5, musí být konjugovaný bilirubin ≤ ULN (konjugovaný bilirubin je třeba testovat pouze v případě, že celkový bilirubin překročí ULN). Pokud neexistuje ústavní ULN, pak konjugovaný bilirubin musí být < 40 % celkového bilirubinu.
5. Pacienti pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc, celkem) jsou vhodní pouze v případě, že HBV DNA není detekovatelná pomocí qPCR.
6. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že HCV RNA není detekovatelná pomocí qPCR.
7. Pacienti, o nichž je známo, že jsou pozitivní na protilátky HIV 1/2, jsou způsobilí, pokud ARV léčba vyhovuje dokumentovanému stabilnímu absolutnímu počtu CD4 > 300 buněk/mm3 po dobu alespoň 6 měsíců a nedetekovatelné virové náloži.
8. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na bHCG v séru ≤ 24 hodin před zahájením studijní léčby.
9. Schopnost dát informovaný souhlas a dodržovat protokol.
10. Předpokládaná životnost delší než 12 týdnů.
11. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že během léčby a po dobu 180 dnů po poslední dávce studované léčby učiní vhodná preventivní opatření pro těhotenství. Pacientky a/nebo partneři, kteří jsou chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální (definováno 12 nebo více po sobě jdoucími měsíci bez menstruace nebo chirurgicky sterilní), jsou od tohoto požadavku osvobozeni. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma po dobu nejméně 90 dnů po ukončení studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
2. Příjem jakékoli hodnocené protinádorové léčby během posledních 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studijní léčby. Příjem jakékoli předchozí anti-CD40 terapie.
3. Jakákoli souběžná chemoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny během 21 dnů (6 týdnů u nitrosomočovin) nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní léčby. Současné použití 4. hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.

5. Lokální léčba izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná (např. lokální chirurgický zákrok nebo radioterapie), s výjimkou cílových lézí, paliativní radiační terapii nelze podávat méně než 1 týden před první dávkou studijní léčby.

6. Radioterapeutická léčba na více než 30 % kostní dřeně nebo s širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku. Účastníci se musí zotavit (na stupeň 1 nebo nižší) ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebují k tomuto účelu kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu.

7. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.

8. Historie transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk. 9. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy/intersticiální plicní choroby nebo současná pneumonitida/intersticiální plicní choroba, včetně pneumonitidy 1. stupně (asymptomatická; pouze klinické nebo diagnostické pozorování; intervence není indikována).

10. Nekontrolované interkurentní onemocnění podle názoru zkoušejícího, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, nestabilní srdeční arytmie, závažných chronických gastrointestinálních stavů spojených s průjmem nebo psychiatrických onemocnění/ sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo omezovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.

11. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

• Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 1 rok před první dávkou hodnoceného přípravku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
• Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění (dle uvážení zkoušejícího).

• Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění (dle uvážení zkoušejícího) 12. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze 13. Má neléčené metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že prokážou rentgenovou stabilitu (s odstupem nejméně čtyř týdnů nevykazují žádné známky intrakraniální progrese). Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní buď bez použití steroidů, nebo musí být stabilní při dávce steroidů ≤ 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu a léky proti záchvatům po dobu nejméně 14 dnů před zahájením léčby. Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří užívají stabilní dávku záchvatových léků na epilepsii nesouvisející s rakovinou.

  14. Historie aktivní primární imunodeficience. 15. Aktivní tuberkulózní infekce (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování TBC v souladu s místní praxí).

  16. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresi přesahující fyziologické udržovací dávky kortikosteroidů (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu).:

• Důvodem pro vyloučení může být autoimunitní onemocnění, které není aktivní (v remisi), ale podle úsudku zkoušejícího by mohlo v případě relapsu riskovat značnou morbiditu. To může zahrnovat předchozí anamnézu pneumonitidy nebo jiných autoimunitních následků předchozí imunoterapie.
• Fyziologická substituční terapie kortikosteroidy v dávkách > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu pro nedostatečnost nadledvin nebo hypofýzy a při absenci aktivního autoimunitního onemocnění je povolena.
• Účastnit se mohou účastníci s astmatem, které vyžaduje přerušované užívání bronchodilatancií, inhalačních steroidů nebo lokálních injekcí steroidů.

• Zúčastnit se mohou účastníci užívající topické, oční, intraartikulární nebo intranazální steroidy (s minimální systémovou absorpcí, dle uvážení zkoušejícího).

  17. Jsou povoleny krátké kurzy kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo standardní premedikace související se studijní léčbou.

  18. Příjem živé atenuované vakcíny během 28 dnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Pacienti by neměli dostávat živou vakcínu během studijní léčby a do 30 dnů po poslední dávce studijní léčby.

  19. Známá alergie nebo přecitlivělost na studované léčivo (léčiva) nebo sloučeniny podobného biologického složení jako studované léčivo (léčiva) nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.

  20. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně ≥2 z předchozí protinádorové léčby (viz výše pro zvážení radioterapie) s výjimkou vitiliga nebo alopecie a podle uvážení zkoušejícího pro laboratorní hodnoty, které nejsou definovány v kritériích pro zařazení.

  21. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s hlavním zkoušejícím nebo jedním z hlavních zkoušejících.

  22. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u nichž nelze důvodně očekávat, že by se studiem léčby zhoršili, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím nebo jedním z hlavních zkoušejících.

  23. Imunitně podmíněná toxicita během předchozí léčby inhibitorem kontrolního bodu, pro kterou je doporučeno trvalé přerušení léčby (podle označení produktu nebo konsenzuálních pokynů) NEBO jakákoli imunitně podmíněná toxicita vyžadující intenzivní nebo prodlouženou imunosupresi k zvládnutí (s výjimkou endokrinopatie, která je dobře kontrolována na substituční hormony).

  24. Významné kardiovaskulární onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris, nekontrolovaná hypertenze nebo arytmie, městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV NYHA) související s primárním srdečním onemocněním, nekontrolovaná ischemická nebo závažná srdeční choroba. Pacienti s anamnézou infarktu myokardu, cerebrální cévní příhody, trombózy nebo plicní embolie během 12 měsíců před první dávkou studijní léčby jsou z této studie vyloučeni.

  25. Jakýkoli jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormalita, která by mohla zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo by mohla narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by mohla pacienta učinit nevhodným. pro vstup do soudního řízení.

  26. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo očekávají početí, nebo muži, kteří zplodili děti během plánované doby trvání studie.

  27. Neschopnost nebo ochotu splnit studijní požadavky, včetně následných návštěv.