Hotspot TCR-T: En fase I/Ib-studie av adoptivt overførte T-cellereseptorgenkonstruerte T-celler (TCR-T)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter 18 år og eldre med metastatisk eller lokoregionalt avansert epitelkreft, som anses som uhelbredelig.
2. Bekreftelse fra Tran Laboratory av neoantigen-reaktive TCR(er) egnet for TCR-genterapi.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0, 1 eller 2.

4. Laboratorieverdier:

   • WBC ≥ 2000/uL
   • Nøytrofiler ≥ 1000/ul
   • Hgb > 8,0 g/dl (pasienter kan bli transfusert for å nå dette nivået)
   • Blodplater > 100 000 celler/mm3
   • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dL
   • AST & ALT ≤ 2,5 × ULN
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN
   • Total bilirubin ≤ 2 × ULN (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som må ha en total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL). Hvis total bilirubin er >1,5, må konjugert bilirubin være ≤ ULN (konjugert bilirubin må kun testes hvis total bilirubin overstiger ULN). Hvis det ikke er institusjonell ULN, må konjugert bilirubin være < 40 % av total bilirubin.
5. Pasienter som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc, totalt), er kun kvalifisert hvis HBV-DNA ikke kan påvises med qPCR.
6. Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis HCV-RNA ikke kan påvises med qPCR.
7. Pasienter som er kjent positive for HIV 1/2-antistoffer, er kvalifisert dersom ARV-behandling samsvarer med dokumentert stabilt absolutt CD4-tall > 300 celler/mm3 i minst 6 måneder og upåviselig viral belastning.
8. Kvinner i fertil alder må ha negativ serum bHCG graviditetstest ≤ 24 timer før start av studiebehandling.
9. Evne til å gi informert samtykke og følge protokollen.
10. Forventet levetid over 12 uker.
11. Menn og kvinner i fertil alder må godta å ta passende forholdsregler for graviditet under behandlingen og i 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen. Pasienter og/eller partnere som er kirurgisk sterile eller postmenopausale (definert av 12 eller flere påfølgende måneder uten menstruasjon, eller kirurgisk sterile) er unntatt fra dette kravet. Menn må samtykke i å ikke donere sæd i minst 90 dager etter avsluttet studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
2. Mottak av eventuell undersøkelsesbehandling mot kreft i løpet av de siste 28 dagene eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før den første dosen av studiebehandlingen. Mottak av tidligere anti-CD40-behandling.
3. Eventuell samtidig kjemoterapi, biologisk eller hormonbehandling for kreftbehandling, innen 21 dager (6 uker for nitrosourea) eller minst 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før første dose av studiebehandlingen. Samtidig bruk av 4. hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.

5. Lokal behandling av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabel (f.eks. lokal kirurgi eller strålebehandling), unntatt mållesjoner. Palliativ strålebehandling kan ikke administreres mindre enn 1 uke før den første dosen av studiebehandlingen.

6. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet. Deltakerne må ha kommet seg (til en grad 1 eller lavere) fra alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider for dette formålet og ikke ha hatt strålingspneumonitt.

7. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.

8. Historie med organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon. 9. Anamnese med (ikke-infeksiøs) pneumonitt/interstitiell lungesykdom eller nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom, inkludert grad 1 pneumonitt (asymptomatisk; kun klinisk eller diagnostisk observasjon; intervensjon er ikke indisert).

10. Ukontrollert interkurrent sykdom som vurderes av etterforskeren, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, ustabil hjertearytmi, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk sykdom/psyki. sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.

11. Historie med en annen primær malignitet bortsett fra:

• Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥1 år før første dose av undersøkelsesproduktet og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
• Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom (per etterforskers skjønn).

• Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom (per etterforskers skjønn) 12. Anamnese med leptomeningeal karsinomatose 13. Har ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter hvis hjernemetastaser har blitt behandlet, kan delta forutsatt at de viser røntgenstabilitet (avbildning med minst fire ukers mellomrom uten tegn på intrakraniell progresjon). I tillegg må alle nevrologiske symptomer som utviklet seg enten som følge av hjernemetastaser eller deres behandling ha forsvunnet eller være stabile enten uten bruk av steroider, eller være stabile på en steroiddose på ≤ 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende. og medisiner mot anfall i minst 14 dager før behandlingsstart. Pasienter på en stabil dose anfallsmedisiner mot epilepsi uten kreftrelatert tilknytning er kvalifisert for forsøket.

  14. Historie med aktiv primær immunsvikt. 15. Aktiv tuberkuloseinfeksjon (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og røntgenfunn, og TB-testing i tråd med lokal praksis).

  16. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppresjon i overkant av fysiologiske vedlikeholdsdoser av kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende):

• Autoimmun sykdom som ikke er aktiv (i remisjon), men etter utforskerens vurdering kan risikere betydelig sykelighet ved tilbakefall, kan være grunnlag for eksklusjon. Dette kan inkludere en tidligere historie med pneumonitt eller andre autoimmune følgetilstander etter tidligere immunterapi.
• Fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling ved doser > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende for binyre- eller hypofysesvikt og i fravær av aktiv autoimmun sykdom er tillatt.
• Deltakere med astma som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer, inhalerte steroider eller lokale steroidinjeksjoner kan delta.

• Deltakere som bruker topikale, okulære, intraartikulære eller intranasale steroider (med minimal systemisk absorpsjon, etter utreders skjønn) kan delta.

  17. Korte kurer med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller studiebehandlingsrelatert standard premedisinering er tillatt.

  18. Mottak av levende svekket vaksine innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen. Merk: Pasienter bør ikke få levende vaksine under studiebehandling og inntil 30 dager etter siste dose av studiebehandling.

  19. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor studiemedikament(er) eller forbindelser med lignende biologisk sammensetning som studiemedikamentet(e), eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.

  20. Eventuelle uløste toksisiteter fra NCI CTCAE Grad ≥2 fra tidligere anti-kreftbehandling (se ovenfor for strålebehandling) med unntak av vitiligo eller alopecia, og pr. etterforskers skjønn for laboratorieverdier som ikke er definert i inklusjonskriteriene.

  21. Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med hovedetterforskeren eller en av co-hovedetterforskerne.

  22. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av studiebehandling, kan bare inkluderes etter konsultasjon med hovedetterforskeren eller en av hovedetterforskerne.

  23. Immunrelatert toksisitet under tidligere sjekkpunkthemmerbehandling der det anbefales permanent seponering av behandlingen (i henhold til produktetikett eller konsensusretningslinjer) ELLER enhver immunrelatert toksisitet som krever intensiv eller langvarig immunsuppresjon for å håndtere (med unntak av endokrinopati som er godt kontrollert på erstatningshormoner).

  24. Betydelig kardiovaskulær sykdom inkludert ustabil angina pectoris, ukontrollert hypertensjon eller arytmi, kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III eller IV) relatert til primær hjertesykdom, ukontrollert iskemisk eller alvorlig hjerteklaffsykdom. Pasienter med en historie med hjerteinfarkt, cerebral vaskulær ulykke, trombose eller lungeemboli innen 12 måneder før første dose av studiebehandling er ekskludert fra denne studien.

  25. Enhver annen akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med deltakelse i forsøk eller administrering av utprøving av legemidler eller som kan forstyrre tolkningen av prøveresultatene og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for inntreden i rettssaken.

  26. Kvinner som er gravide, ammer eller forventer å bli gravide, eller menn som får barn innen den anslåtte varigheten av studien.

  27. Kan ikke eller vil ikke overholde studiekrav, inkludert oppfølgingsbesøk.