Hotspot TCR-T: Adoptívan transzferált T-sejt-receptor-gén-manipulált T-sejtek (TCR-T) I/Ib fázisú vizsgálata

Bevételi kritériumok:

1. Áttétes vagy lokoregionálisan előrehaladott, gyógyíthatatlannak tekintett hámrákban szenvedő 18 éves és idősebb betegek.
2. A Tran Laboratory megerősítése a TCR-génterápiára alkalmas neoantigénreaktív TCR(ek)ről.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0, 1 vagy 2.

4. Laboratóriumi értékek:

   • WBC ≥ 2000/uL
   • Neutrophilek ≥ 1000/uL
   • Hgb > 8,0 g/dl (a betegek transzfúzióban részesülhetnek, hogy elérjék ezt a szintet)
   • Vérlemezkék > 100 000 sejt/mm3
   • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
   • AST & ALT ≤ 2,5 × ULN
   • Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 × ULN
   • Összes bilirubin ≤ 2 × ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értékének ≤ 3,0 mg/dl-nek kell lennie). Ha az összbilirubin >1,5, a konjugált bilirubin értékének ≤ ULN-nek kell lennie (a konjugált bilirubint csak akkor kell tesztelni, ha az összbilirubin meghaladja az ULN-t). Ha nincs intézményi ULN, akkor a konjugált bilirubinnak a teljes bilirubin 40%-ánál kisebbnek kell lennie.
5. A hepatitis B magantitestre (anti-HBc, össz) pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a HBV DNS nem mutatható ki qPCR-rel.
6. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a HCV RNS nem mutatható ki qPCR-rel.
7. A HIV 1/2 antitestekre ismerten pozitív betegek jogosultak, ha az ARV-kezelés megfelel a dokumentált stabil abszolút CD4-számnak, amely legalább 6 hónapig > 300 sejt/mm3, és a vírusterhelés nem mutatható ki.
8. A fogamzóképes nőknél a szérum bHCG terhességi tesztnek negatívnak kell lennie ≤ 24 órával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
9. Képes tájékozott beleegyezés megadására és a protokoll betartására.
10. A várható élettartam több mint 12 hét.
11. A fogamzóképes korban lévő férfiaknak és nőknek meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő terhességi óvintézkedéseket tesznek a kezelés alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig. Azok a betegek és/vagy partnerek, akik műtétileg sterilek vagy posztmenopauzás (12 vagy több egymást követő hónap menstruáció nélkül, vagy műtétileg sterilek), mentesülnek e követelmény alól. A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálati kezelés abbahagyása után legalább 90 napig nem adnak spermát.

Kizárási kritériumok:

1. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakában.
2. Bármilyen vizsgált rákellenes terápia átvétele az elmúlt 28 nap vagy 5 felezési idő során, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Bármilyen korábbi anti-CD40 terápia átvétele.
3. Bármilyen egyidejű kemoterápia, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére, a vizsgálati kezelés első adagja előtt 21 napon belül (nitrozoureák esetében 6 hét) vagy legalább 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb). 4. A nem rákkal összefüggő állapotok (pl. hormonpótló terápia) hormonterápia egyidejű alkalmazása elfogadható.

5. Az izolált elváltozások palliatív szándékú helyi kezelése elfogadható (pl. helyi műtét vagy sugárterápia), kivéve a célléziókat. A palliatív sugárterápia nem adható kevesebb mint 1 héttel a vizsgálati kezelés első dózisa előtt.

6. Sugárterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára vagy széles sugárzónára a vizsgálati gyógyszer első dózisát követő 4 héten belül. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk (1-es vagy alacsonyabb fokozatig) minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem igényelnek kortikoszteroidokat erre a célra, és nem volt sugárfertőzésük.

7. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló által meghatározottak szerint) a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.

8. Szervátültetés története, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt is. 9. Anamnézisben szereplő (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség vagy jelenlegi tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, beleértve az 1. fokozatú tüdőgyulladást (tünetmentes; csak klinikai vagy diagnosztikai megfigyelés; beavatkozás nem javasolt).

10. A vizsgáló által megítélt, nem kontrollált interkurrens betegség, ideértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, az instabil szívritmuszavart, a hasmenéssel összefüggő súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy pszichiátriai betegségeket/ olyan szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen megnövelnék a nemkívánatos események kialakulásának kockázatát, vagy veszélyeztetnék a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.

11. Egyéb elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

• Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynek aktív betegsége nem ismert ≥1 évvel a vizsgálati készítmény első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata.
• Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül (a vizsgáló mérlegelése szerint).

• Megfelelően kezelt in situ carcinoma betegségre utaló jel nélkül (a vizsgáló döntése szerint) 12. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében 13. Kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása van. Azok a betegek, akiknek agyi áttétjeit kezelték, részt vehetnek, feltéve, hogy radiográfiás stabilitást mutatnak (legalább négy hét különbséggel végzett képalkotás, amely nem mutat koponyán belüli progressziót). Ezenkívül minden olyan neurológiai tünetnek, amely akár az agyi áttétek, akár azok kezelésének eredményeként alakult ki, szteroidok alkalmazása nélkül is meg kell oldódnia vagy stabilnak kell lennie, vagy stabilnak kell lennie napi ≤ 10 mg/nap prednizon vagy ennek megfelelő szteroid dózis mellett. és görcsoldó gyógyszereket a kezelés megkezdése előtt legalább 14 napig. Azok a betegek vehetnek részt a vizsgálatban, akik stabil dózisú rohamgyógyszert szednek a rákkal nem összefüggő epilepszia kezelésére.

  14. Aktív primer immunhiány anamnézisében. 15. Aktív tuberkulózisfertőzés (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő TB-tesztet).

  16. Aktív autoimmun betegség, amely a kortikoszteroidok fiziológiás fenntartó dózisát meghaladó szisztémás immunszuppressziót igényel (> 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű).

• Kizárási ok lehet az olyan autoimmun betegség, amely nem aktív (remisszióban van), de a vizsgáló megítélése szerint visszaesés esetén jelentős morbiditási kockázatot jelenthet. Ez magában foglalhatja az anamnézisben szereplő tüdőgyulladást vagy a korábbi immunterápia egyéb autoimmun következményeit.
• A fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia 10 mg/nap-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban megengedett mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség és aktív autoimmun betegség hiányában.
• Azok a résztvevők, akik asztmában szenvednek, amely hörgőtágítók, inhalációs szteroidok vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazását igényli.

• Olyan résztvevők vehetnek részt, akik helyi, okuláris, intraartikuláris vagy intranazális szteroidokat használnak (minimális szisztémás felszívódás mellett, a vizsgáló döntése szerint).

  17. A profilaxis (pl. kontrasztfesték allergia) vagy a vizsgálati kezeléssel kapcsolatos standard premedikáció céljára rövid kortikoszteroid-kúrák megengedettek.

  18. Élő attenuált vakcina átvétele a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: a betegek nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 30 napig.

  19. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszer(ek)re vagy a vizsgált gyógyszer(ek)hez hasonló biológiai összetételű vegyületekre, vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagára.

  20. Bármilyen megoldatlan NCI CTCAE Grade ≥2 toxicitás a korábbi rákellenes kezelésből (lásd fent a sugárkezelés megfontolását illetően), kivéve a vitiligo vagy alopecia, valamint a vizsgálatot végző személy mérlegelése szerint a beválasztási kritériumok között nem meghatározott laboratóriumi értékek esetében.

  21. A ≥2-es fokozatú neuropathiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik, miután egyeztettek a vezető kutatóval vagy valamelyik társvizsgálóval.

  22. Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy a vizsgálati kezelés súlyosbítaná, csak a vezető kutatóval vagy a társvizsgálókkal folytatott konzultációt követően vehetők fel.

  23. Immunrendszeri eredetű toxicitás az előzetes ellenőrzőpont-gátló terápia során, amelynél a terápia végleges leállítása javasolt (a termék címkéje vagy konszenzusos irányelvei szerint), VAGY bármilyen immunrendszeri toxicitás, amelynek kezelése intenzív vagy hosszan tartó immunszuppressziót igényel (kivéve a jól kontrollált endokrinopátiát helyettesítő hormonokról).

  24. Jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve az instabil angina pectorist, a kontrollálatlan magas vérnyomást vagy aritmiát, az elsődleges szívbetegséggel összefüggő pangásos szívelégtelenséget (NYHA III. vagy IV. osztály), a kontrollálatlan ischaemiás vagy súlyos szívbillentyű-betegséget. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében szívinfarktus, agyi érkatasztrófa, trombózis vagy tüdőembólia szerepelt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 12 hónapon belül, kizárásra kerültek ebből a vizsgálatból.

  25. Bármilyen egyéb akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a kísérleti gyógyszer beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint a beteget nem megfelelővé tenné. a tárgyalásba való belépéshez.

  26. Terhes, szoptató vagy teherbe esést váró nők, illetve olyan férfiak, akik a vizsgálat tervezett időtartamán belül gyermeket vállalnak.

  27. Nem tud vagy nem hajlandó megfelelni a tanulmányi követelményeknek, beleértve a nyomon követési látogatásokat is.