Une comparaison de la greffe d'îlots cellulaires avec la thérapie médicale pour le traitement de la maladie oculaire diabétique

Objectif de l'étude

Le but de l'étude est de déterminer si la greffe de cellules d'îlots (ICT) est plus efficace qu'un traitement médical intensif pour réduire la progression de la rétinopathie diabétique.

Hypothèse

Les TIC entraîneront une progression moindre de la rétinopathie diabétique qu'un traitement médical intensif. L'hypothèse nulle stipule qu'il n'y a pas de différence entre les TIC et la thérapie médicale intensive dans le risque de progression de la rétinopathie diabétique.

Conception de l'étude : essai clinique prospectif, monocentrique et randomisé

Évaluation des résultats

Principal critère d'évaluation de l'efficacité Le critère de jugement principal est un critère composite composé de la progression de la RD, du développement d'une EM importante ou d'une perte visuelle modérée chez les patients qui ont une EM importante lors de la randomisation. La définition de chaque terme est décrite ci-dessous. L'unité d'analyse est un œil individuel et un œil ne peut être compté qu'une seule fois.

Justification du résultat principal La progression de la RD ou de l'OMD est cliniquement significative puisque chacun peut menacer la vision. Étant donné que le risque de progression de l'une de ces manifestations de la maladie oculaire diabétique est indépendant du risque de progression de l'autre, le critère d'évaluation combiné de la progression dans l'une ou l'autre est désigné comme résultat principal. La progression de chaque condition est évaluée différemment et sera effectuée en utilisant des critères généralement acceptés. Le principal critère d'éligibilité est le niveau de DR puisque c'est là que le bénéfice trouvé dans notre étude initiale a été identifié. Nous essayons de déterminer le bénéfice de notre intervention (ICT) à des niveaux de DR avant que le PRP ne soit indiqué et donc avant que la vision ne soit menacée. Pour cette raison, deux des trois définitions de la progression utilisent un résultat de substitution et une utilise le résultat clinique de l'acuité visuelle. Des résultats de substitution peuvent être utilisés s'ils prédisent le résultat clinique d'intérêt et cela a été établi pour les niveaux de RD. La mesure de résultat appropriée pour l'EM dépend de sa gravité. Pour les patients sans CSME, le résultat de substitution est la proportion progressant vers le CSME. Pour les personnes atteintes de CSME, le résultat approprié est la mesure clinique de l'incidence de la perte visuelle modérée. (PKC-DRS2 2006, Hauser 2008)

La progression de la rétinopathie diabétique est définie comme suit :

1. Une augmentation de 2 grades dans un œil individuel
2. Développement de RDP (grade ≥ 61)

La progression doit être présente sur 2 visites consécutives espacées d'au moins 4 mois.

La progression de l'œdème maculaire est définie comme suit :

1. Dans les yeux avec une épaisseur moyenne du sous-champ central (CSMT) mesurée par OCT < 300 μm au départ, développement de CSMT > 300 μm ET et augmentation de > 50 μm.
2. Dans les yeux avec CSMT mesuré par OCT> 300 μm au départ, une perte de vision ≥ 15 lettres.

VA est mesurée à l'aide du protocole ETDRS. (ETDRS 1991c). Le résultat est le développement d'une perte visuelle modérée, une diminution de la capacité à lire 15 lettres sur cette échelle de 90 lettres. Cela correspond à une perte de 3 lignes d'acuité visuelle ou au doublement de l'angle visuel (par exemple de 20/20 à 20/40).

La progression doit être présente sur 2 visites consécutives espacées d'au moins 4 mois.

Calcul de la taille de l'échantillon Le contrôle métabolique, la rétinopathie de base et la durée du diabète sont les seuls prédicteurs indépendants de la progression vers la RDP (Porta 2001, Skrivarhaug 2006). Une étude récente examinant l'effet de l'inhibition de la protéine kinase C sur la progression de la RD a recruté des sujets présentant un spectre de gravité de RD similaire à celui prévu pour notre étude (PKC-DRS 2005). Le taux de progression sur 3 ans dans l'étude était de 50 %, inférieur à leur estimation de 64 % (ETDRS 1991c). Nous utiliserons l'estimation la plus prudente de 50 % pour notre calcul de la taille de l'échantillon.

Nous prévoyons que 30 % de nos sujets auront une EM significative au moment de la randomisation et que 25 % de ce groupe connaîtront une perte visuelle modérée sur 3 ans. (Klein 1998, PKC-DRS2 2006, PKC-DRS 2005) Sur les 70 % prévus sans EM significative lors de la randomisation, 25 % devraient développer une EM sur 3 ans (ETDRS 1985). Étant donné que le risque de progression est de 25 %, que l'EM soit présente ou non à l'entrée, le calcul de la taille de notre échantillon ne sera pas influencé si les proportions de la population recrutée sont différentes de la projection 30:70

Cette analyse de la littérature suggère que l'on peut s'attendre à ce que le critère d'évaluation composite se produise chez 75 % du groupe témoin sur 3 ans. À des fins conservatrices, un taux de 65 % sera utilisé pour le calcul. Nous souhaitons pouvoir déceler une réduction de 50% à un taux de 32,5%. Pour a = 0,05 et une puissance de 80%, 36 yeux (18 sujets) sont nécessaires dans chaque groupe. Nous prévoyons de recruter 20 sujets pour chaque groupe (total 40) pour permettre un abandon de 10%.

Capacité à effectuer des études Notre taux de pancréas de donneurs adaptés aux TIC est en moyenne de 1/mois depuis nos débuts en mars 2003 (Thompson 2008). Bien que 2 pancréas soient généralement nécessaires pour permettre à un sujet de devenir indépendant de l'insuline, nous avons constaté que les bénéfices de l'ICT sur les complications microvasculaires commencent après une seule perfusion d'îlot, que le sujet soit capable ou non d'arrêter l'insuline. Par conséquent, nous devrions être en mesure d'avoir suffisamment de donneurs pour permettre à 20 sujets de recevoir une perfusion d'îlots en 2 ans. À des fins conservatrices, pour tenir compte d'événements inattendus tels qu'une diminution de la disponibilité des pancréas des donneurs, nous accorderons 3 ans pour que tous les sujets soient randomisés.

Étape 1 - Recrutement

Il est prévu que la plupart des sujets seront identifiés lors des examens de routine avec leur endocrinologue ou ophtalmologiste. Le programme de transplantation d'îlots sensibilisera les ophtalmologistes et les endocrinologues de la Colombie-Britannique à cette étude et nous croyons que tous les recrutements proviendront de ces médecins. Il leur sera demandé de fournir des informations de contact à tous les sujets potentiellement éligibles et exprimant leur intérêt. Les sujets pourront contacter le programme par téléphone (604-875-5997), télécopieur (604-875-5925) ou courriel (isletlab@interchange.ubc.ca).

Étape 2 - Rencontre initiale

Lorsqu'un sujet s'est identifié comme étant intéressé par l'étude, il sera contacté par téléphone par le coordinateur de l'étude et invité à planifier une réunion préliminaire avec le PI et le coordinateur de l'étude qui fourniront de plus amples informations sur l'étude. À la fin de la réunion, ils recevront le document de consentement éclairé à lire et à examiner. Il n'y a pas de limite de temps donnée à un sujet pour déterminer s'il souhaite participer à l'étude. Les sujets qui restent intéressés passeront à l'étape suivante.

Étape 3 - Évaluation complémentaire : les composantes de l'étape 3 se déroulent simultanément

3a Aptitude à l'ICT Rencontre avec l'équipe de transplantation pour garantir l'éligibilité et que le sujet comprend les risques de la procédure de transplantation et de l'immunosuppression.

3b Thérapie médicale intensive Les sujets doivent commencer une gestion intensive de l'insuline, comme avec le programme actuel, pour s'assurer qu'ils seront en mesure de se conformer à cet aspect de l'étude avant la randomisation et après s'ils sont randomisés dans le bras médical. Ceci est nécessaire pour que la TIC soit comparée au meilleur traitement actuel disponible. Le fait de ne pas maintenir un contact régulier avec les infirmières cliniciennes, d'effectuer une surveillance régulière de la glycémie et d'atteindre un A1c <8,0 à la fin de cette évaluation sera considéré comme une raison d'exclure le sujet de l'étude.

3c Évaluation oculaire Examen oculaire complet comprenant des photos du fond d'œil à 7 champs, l'acuité visuelle et l'OCT pour confirmer l'éligibilité. La photographie sera réalisée par des photographes certifiés au Eye Care Centre. Ces photos seront lues par l'un des enquêteurs (ISB) sur place.

Le temps nécessaire pour compléter l'étape 3 est estimé à environ 2 mois.

Étape 4 Réunion d'équipe des enquêteurs pour prendre une décision sur chaque sujet concernant l'inscription à l'étude. Les sujets éligibles seront invités à signer un consentement éclairé à ce moment.

Étape 5 Les sujets sont désormais considérés comme étant inscrits à l'étude et continueront une prise en charge médicale intensive basée sur les lignes directrices 2008 de l'ADC. Le non-respect des exigences de la thérapie intensive disqualifiera un patient de l'étude.

La randomisation se fera par blocs : 8 sujets par bloc pour les groupes sanguins A et O et 4 sujets par bloc pour les groupes B et AB. Huit sujets sont choisis pour les groupes sanguins communs afin qu'il soit très probable qu'au moins 4 d'entre eux soient négatifs à l'appariement croisé avec un donneur particulier et donc éligibles pour recevoir la perfusion d'îlots de ce donneur. Le plus petit nombre est utilisé pour les groupes les moins communs afin qu'ils puissent participer à l'étude. Tous les sujets restent sous traitement médical intensif jusqu'à ce qu'un bloc soit complet.

Étapes 6 et 7 Un bloc terminé est activé. Avant l'activation, la compréhension des sujets de l'essai, leur volonté d'accepter le groupe de traitement assigné et leur engagement envers le calendrier de suivi seront confirmés.

La moitié de ces sujets seront assignés au hasard pour recevoir et TIC et l'autre moitié poursuivra une thérapie médicale intensive pendant la durée de l'étude. Si l'étude démontre que les TIC sont plus efficaces que la thérapie médicale pour prévenir la progression de la rétinopathie diabétique, les sujets qui n'ont pas reçu de TIC dans le cadre de cette étude se verront offrir la possibilité d'avoir un TIC dans le cadre de leurs soins continus.

La séquence de nombres aléatoires sera générée par ordinateur et les nombres placés dans des enveloppes numérotées, opaques et scellées qui seront stockées dans le laboratoire de transplantation d'îlots verrouillé. Ceux-ci seront préparés avant l'inscription des sujets. Chaque enveloppe numérotée et scellée contiendra deux enveloppes supplémentaires scellées mais non marquées - l'une contenant un numéro de randomisation pour le traitement médical et l'autre pour les TIC.

La randomisation aura lieu au moment où un donneur devient disponible. Les deux sujets les mieux appariés pour le donneur seront identifiés. Cette identification nécessite l'accord d'au moins deux des enquêteurs. En présence d'au moins 2 enquêteurs, une enveloppe numérotée sera obtenue auprès du laboratoire de l'îlot et ouverte. Le nom d'un sujet sera inscrit sur l'une des enveloppes scellées non marquées et le nom de l'autre sujet sur l'autre enveloppe. Ce n'est qu'alors que les enveloppes seront ouvertes pour révéler le code. L'un de ces sujets sera ensuite randomisé pour recevoir l'ICT et l'autre poursuivra le traitement médical.

Aucun nouveau sujet de ce groupe sanguin ne sera activé tant que la moitié n'aura pas reçu un ICT et l'autre moitié n'aura pas été randomisée pour recevoir un traitement médical. A ce moment, un autre groupe de sujets de ce groupe sanguin sera activé.

L'évaluation des résultats de l'étude commencera à partir du moment de la randomisation de chacun des 2 sujets (un TIC, un médical). Une évaluation oculaire complète sera effectuée dans la semaine suivant la randomisation.

Phase de suivi

Mise en aveugle Les sujets et les investigateurs administrant les interventions par nécessité seront conscients de l'attribution du traitement. L'évaluation des résultats sera réalisée en aveugle de la manière suivante. Les photographes oculaires et les techniciens effectuant les photographies et les tests VA ne sauront pas si le sujet a reçu une greffe. Une fois collectées, ces informations seront marquées d'un identifiant unique et envoyées au Centre de lecture de photographies du fond d'œil de l'Université du Wisconsin pour analyse. Les évaluateurs du centre n'auront que le numéro d'identification unique et ne sauront donc pas quel traitement le sujet reçoit.

Évaluation des résultats L'évaluation oculaire (pour l'examen complet de la vue, l'AV corrigée ETDRS la mieux adaptée, les photos du fond d'œil, l'OCT) sera effectuée tous les 4 mois ± 1 mois à compter de la randomisation.

Transplantation d'îlots L'isolement et la transplantation d'îlots sont réalisés comme décrit (Warnock 2005). Les sujets recevront ≥ 5 000 IE/kg pour leur perfusion initiale et sont considérés comme ayant reçu une greffe d'îlots terminée lorsqu'ils ont reçu ≥ 12 000 IE/kg en 1 à 3 perfusions.

Les sujets de soins post-transplantation sont suivis à la clinique de transplantation d'organes solides de l'hôpital général de Vancouver, comme décrit (Warnock 2005)

Gestion du diabète Les soins du diabète sont prodigués conformément aux normes recommandées dans les Lignes directrices de pratique clinique 2008 de l'Association canadienne du diabète. Les sujets sont suivis de près comme décrit (Warnock 2005)

Durée du suivi : 3 ans à partir du moment où le dernier patient est randomisé

Analyse statistique L'unité d'analyse est un œil individuel. L'analyse se fera en intention de traiter. À la fin de l'étude, la proportion d'yeux dans chaque groupe de traitement ayant atteint le résultat principal sera comparée par une analyse du chi carré.

Il n'y aura pas d'analyse de données provisoire. Le DCCT a constaté qu'une aggravation précoce transitoire de la RD peut survenir au cours des deux premières années de traitement intensif et que l'analyse pendant cette période fournirait des informations inexactes quant aux avantages à long terme du traitement qui commencent à apparaître après trois ans de suivi ( DCCT 1995b).