Uma comparação do transplante de células de ilhotas com a terapia médica para o tratamento da doença ocular diabética

Objetivo do estudo

O objetivo do estudo é determinar se o transplante de células de ilhotas (ICT) é mais eficaz do que a terapia médica intensiva na redução da progressão da retinopatia diabética.

Hipótese

A TIC resultará em menor progressão da retinopatia diabética do que a terapia médica intensiva. A hipótese nula afirma que não há diferença entre TIC e terapia médica intensiva na chance de progressão da retinopatia diabética.

Desenho do estudo: ensaio clínico randomizado prospectivo, de centro único

Avaliação de resultados

Desfecho principal de eficácia O desfecho primário é um composto que consiste na progressão de RD, desenvolvimento de EM significativo ou perda visual moderada em pacientes que apresentam EM significativo na randomização. A definição de cada termo é descrita a seguir. A unidade de análise é um olho individual e um olho só pode ser contado como progredindo uma vez.

Justificativa para o resultado primário A progressão de RD ou EMD é clinicamente significativa, pois cada um pode ameaçar a visão. Como a chance de progressão em uma dessas manifestações da doença ocular diabética é independente da chance de progressão na outra, o desfecho combinado de progressão em qualquer uma delas é designado como desfecho primário. A progressão de cada condição é avaliada de forma diferente e será feita usando critérios geralmente aceitos. O critério primário de elegibilidade é o nível de RD, pois foi aí que foi identificado o benefício encontrado em nosso estudo inicial. Estamos tentando determinar o benefício de nossa intervenção (ICT) em níveis de DR antes que o PRP seja indicado e, portanto, antes que a visão seja ameaçada. Por esse motivo, duas das três definições de progressão usam um resultado substituto e uma usa o resultado clínico da acuidade visual. Os resultados substitutos podem ser usados ​​se preverem o resultado clínico de interesse e isso tiver sido estabelecido para os níveis de RD. A medida de resultado apropriada para EM depende de sua gravidade. Para pacientes sem CSME, o resultado substituto é a proporção que progride para CSME. Para aqueles com CSME, o resultado apropriado é a medida clínica da incidência de perda visual moderada. (PKC-DRS2 2006, Hauser 2008)

A progressão da retinopatia diabética é definida como:

1. Um aumento de 2 graus em um olho individual
2. Desenvolvimento de PDR (nota ≥ 61)

A progressão deve estar presente em 2 visitas consecutivas separadas por pelo menos 4 meses.

A progressão do edema macular é definida como:

1. Em olhos com espessura média do subcampo central (CSMT) medido por OCT < 300 μm na linha de base, o desenvolvimento de CSMT > 300 μm E e aumento de > 50 μm.
2. Em olhos com CSMT medido por OCT > 300 μm na linha de base, uma perda de visão de ≥ 15 letras.

A VA é medida usando o protocolo ETDRS. (ETDRS 1991c). O resultado é o desenvolvimento de perda visual moderada, uma diminuição na capacidade de ler 15 letras nesta escala de 90 letras. Isso corresponde a uma perda de 3 linhas de acuidade visual ou a duplicação do ângulo visual (por exemplo, de 20/20 para 20/40).

A progressão deve estar presente em 2 visitas consecutivas separadas por pelo menos 4 meses.

Cálculo do tamanho da amostra O controle metabólico, a retinopatia basal e a duração do diabetes são os únicos preditores independentes de progressão para PDR (Porta 2001, Skrivarhaug 2006). Um estudo recente que examinou o efeito da inibição da proteína quinase C na progressão da DR inscreveu indivíduos em um espectro semelhante de gravidade da DR conforme planejado para o nosso estudo (PKC-DRS 2005). A taxa de progressão ao longo de 3 anos no estudo foi de 50%, inferior aos 64% estimados (ETDRS 1991c). Usaremos a estimativa mais conservadora de 50% para o cálculo do tamanho da amostra.

Prevemos que 30% de nossos indivíduos terão EM significativa no momento da randomização e que 25% desse grupo experimentará perda visual moderada ao longo de 3 anos. (Klein 1998, PKC-DRS2 2006, PKC-DRS 2005) Dos 70% previstos sem EM significativo na randomização, pode-se esperar que 25% desenvolva EM em 3 anos (ETDRS 1985). Uma vez que o risco de progressão é de 25% estando ou não EM presente na entrada, nosso cálculo do tamanho da amostra não será influenciado se as proporções da população recrutada forem diferentes dos 30:70 projetados

Esta análise da literatura sugere que o endpoint composto pode ocorrer em 75% do grupo de controle ao longo de 3 anos. Para efeitos conservadores, será utilizada uma taxa de 65% para o cálculo. Queremos ser capazes de detectar uma redução de 50% para uma taxa de 32,5%. Para α = 0,05 e um poder de 80%, 36 olhos (18 indivíduos) são necessários em cada grupo. Planejamos recrutar 20 indivíduos para cada grupo (total 40) para permitir uma desistência de 10%.

Capacidade de realizar o estudo Nossa taxa de pâncreas de doadores adequados para ICT tem uma média de 1/mês desde que começamos em março de 2003 (Thompson 2008). Embora 2 pâncreas sejam geralmente necessários para permitir que um indivíduo se torne independente da insulina, descobrimos que os benefícios do ICT em complicações microvasculares começam após uma única infusão de ilhotas, independentemente de o indivíduo ser capaz ou não de interromper a insulina. Portanto, devemos ser capazes de ter doadores suficientes para permitir que 20 indivíduos recebam uma infusão de ilhotas em 2 anos. Para fins conservadores, para permitir eventos inesperados, como uma diminuição na disponibilidade de pâncreas de doadores, permitiremos 3 anos para que todos os indivíduos sejam randomizados.

Passo 1 - Recrutamento

Prevê-se que a maioria dos indivíduos será identificada durante exames de rotina com seu endocrinologista ou oftalmologista. O Programa de Transplante de Ilhéus fará com que oftalmologistas e endocrinologistas na Colúmbia Britânica conheçam este estudo e acreditamos que todos os recrutamentos virão desses médicos. Eles serão solicitados a fornecer informações de contato a quaisquer indivíduos que sejam potencialmente elegíveis e que expressem interesse. Os participantes poderão entrar em contato com o programa por telefone (604-875-5997), fax (604-875-5925) ou e-mail (isletlab@interchange.ubc.ca).

Etapa 2 - Reunião inicial

Quando um sujeito se identificar como interessado no estudo, ele será contatado por telefone pelo coordenador do estudo e solicitado a agendar uma reunião preliminar com o PI e o coordenador do estudo, que fornecerá mais informações sobre o estudo. No final da reunião será entregue o documento de consentimento informado para leitura e consideração. Não há limite de tempo dado para um sujeito determinar se deseja entrar no estudo. Os indivíduos que permanecerem interessados ​​seguirão para a próxima etapa.

Etapa 3 - Avaliação adicional: os componentes da etapa 3 ocorrem simultaneamente

3a Adequação para TIC Reunião com equipe de transplante para garantir a elegibilidade e que o sujeito entenda os riscos do procedimento de transplante e imunossupressão.

3b Terapia médica intensiva Os indivíduos devem iniciar o gerenciamento intensivo de insulina, como no programa atual, para garantir que serão capazes de cumprir este aspecto do estudo antes da randomização e após serem randomizados para o braço médico. Isso é necessário para que a TIC seja comparada com o melhor tratamento disponível atualmente. A falha em manter contato regular com os enfermeiros-clínicos, realizar o monitoramento regular da glicose e atingir um A1c < 8,0 ao final desta avaliação será considerada um motivo para excluir o sujeito do estudo.

3c Avaliação ocular Exame oftalmológico completo, incluindo fotos de fundo de olho de 7 campos, acuidade visual e OCT para confirmar a elegibilidade. A fotografia será realizada por fotógrafos certificados no Eye Care Centre. Estas fotos serão lidas por um dos investigadores (ISB) localmente.

O tempo para concluir a etapa 3 é estimado em aproximadamente 2 meses.

Etapa 4 Reunião da equipe dos investigadores para tomar uma decisão sobre cada sujeito em relação à inscrição no estudo. Os indivíduos elegíveis serão solicitados a assinar um consentimento informado neste momento.

Etapa 5 Os indivíduos agora são considerados inscritos no estudo e continuarão o tratamento médico intensivo com base nas diretrizes do CDA de 2008. O não cumprimento dos requisitos da terapia intensiva desqualificará o paciente do estudo.

A randomização será em blocos: 8 sujeitos por bloco para os grupos sanguíneos A e O e 4 sujeitos por bloco para os grupos B e AB. Oito indivíduos são escolhidos para os grupos sanguíneos comuns para tornar altamente provável que pelo menos 4 sejam negativos para um doador específico e, portanto, elegíveis para receber a infusão de ilhotas desse doador. O menor número é usado para os grupos menos comuns para que possam participar do estudo. Todos os indivíduos permanecem em terapia médica intensiva até que um bloco esteja cheio.

Passos 6 e 7 Um bloco completo é ativado. Antes da ativação, será confirmada a compreensão dos participantes sobre o estudo, a vontade de aceitar o grupo de tratamento atribuído e o compromisso com o cronograma de acompanhamento.

Metade desses indivíduos será designada aleatoriamente para receber e ICT e a outra metade continuará com terapia médica intensiva durante o estudo. Se o estudo demonstrar que o ICT é mais eficaz do que a terapia médica na prevenção da progressão da retinopatia diabética, os indivíduos que não receberam um ICT como parte deste estudo terão a chance de ter um ICT como parte de seus cuidados contínuos.

A sequência de números aleatórios será gerada por computador e os números colocados em envelopes numerados, opacos e selados que serão armazenados no laboratório de transplante de ilhotas trancado. Estes serão preparados antes de quaisquer disciplinas terem sido matriculadas. Cada envelope numerado e selado conterá dois envelopes adicionais selados, mas não marcados - um contendo um número de randomização para tratamento médico e outro para TIC.

A randomização ocorrerá no momento em que um doador estiver disponível. Serão identificados os dois indivíduos mais adequados para o doador. Esta identificação requer o consentimento de pelo menos dois dos investigadores. Na presença de pelo menos 2 investigadores, um envelope numerado será obtido do laboratório da ilhota e aberto. O nome de um assunto será escrito em um dos envelopes selados e não marcados e o nome do outro assunto no outro envelope. Só então os envelopes serão abertos para revelar o código. Um desses indivíduos será randomizado para receber o ICT e o outro continuará a terapia médica.

Nenhum novo sujeito deste grupo sanguíneo será ativado até que metade tenha recebido um ICT e a outra metade tenha sido randomizada para terapia médica. Neste momento, outro grupo de sujeitos deste grupo sanguíneo será ativado.

A avaliação dos resultados do estudo começará a partir do momento da randomização de cada 2 indivíduos (um ICT, um médico). Uma avaliação ocular completa será realizada dentro de 1 semana após a randomização.

Fase de acompanhamento

Cegamento Os sujeitos e investigadores que administram as intervenções por necessidade estarão cientes da alocação do tratamento. A avaliação do resultado será cega da seguinte maneira. Os fotógrafos oftalmológicos e os técnicos que realizam as fotografias e os testes AV não saberão se o sujeito recebeu um transplante. Depois de coletadas, essas informações serão marcadas com um identificador exclusivo e enviadas ao Centro de Leitura de Fotografias do Fundus da Universidade de Wisconsin para análise. Os avaliadores do centro terão apenas o número identificador único e, portanto, não saberão qual tratamento o sujeito está recebendo.

Avaliação do resultado A avaliação ocular (para exame oftalmológico completo, ETDRS melhor VA corrigida, fotos de fundo, OCT) será realizada a cada 4 meses ± 1 mês a partir do momento da randomização.

Transplante de ilhotas O isolamento e o transplante de ilhotas são realizados conforme descrito (Warnock 2005). Os indivíduos receberão ≥ 5.000 IE/kg para sua infusão inicial e são considerados como tendo recebido um transplante de ilhotas completo quando receberam ≥ 12.000 IE/kg em 1 a 3 infusões.

Os indivíduos de cuidados pós-transplante são acompanhados na Clínica de Transplante de Órgãos Sólidos do Hospital Geral de Vancouver, conforme descrito (Warnock 2005)

Controle do Diabetes Os cuidados com o diabetes são fornecidos de acordo com os padrões recomendados nas Diretrizes de Prática Clínica de 2008 da Associação Canadense de Diabetes. Os assuntos são seguidos de perto conforme descrito (Warnock 2005)

Duração do acompanhamento: 3 anos a partir do momento em que o último paciente for randomizado

Análise Estatística A unidade de análise é um olho individual. A análise será por intenção de tratar. No final do estudo, a proporção de olhos em cada grupo de tratamento que atingiram o resultado primário será comparada pela análise do qui-quadrado.

Não haverá análise de dados intermediária. O DCCT constatou que a piora transitória precoce da RD pode ocorrer nos dois primeiros anos de terapia intensiva e que a análise durante esse período forneceria informações imprecisas quanto ao benefício a longo prazo do tratamento que começa a aparecer após três anos de acompanhamento ( DCCT 1995b).