Saaristosolusiirron vertailu diabeettisen silmäsairauden hoitoon

Tutkimuksen tarkoitus

Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, onko saarekesolusiirto (ICT) tehokkaampi kuin intensiivinen lääketieteellinen hoito diabeettisen retinopatian etenemisen estämisessä.

Hypoteesi

Tieto- ja viestintätekniikka johtaa diabeettisen retinopatian etenemiseen vähemmän kuin intensiivinen lääkehoito. Nollahypoteesi väittää, että ICT:n ja intensiivisen lääkehoidon välillä ei ole eroa diabeettisen retinopatian etenemisen mahdollisuudessa.

Tutkimussuunnitelma: prospektiivinen, yhden keskuksen, satunnaistettu kliininen tutkimus

Tuloksen arviointi

Pääasiallinen tehokkuustulos Ensisijainen tulosmitta on yhdistelmä, joka koostuu DR:n etenemisestä, merkittävän ME:n kehittymisestä tai kohtalaisesta näönmenetyksestä potilailla, joilla on merkittävä ME satunnaistuksen yhteydessä. Kunkin termin määritelmä on kuvattu alla. Analyysiyksikkö on yksittäinen silmä ja silmä voidaan laskea eteneväksi vain kerran.

Päätuloksen perusteet Joko DR:n tai DME:n eteneminen on kliinisesti merkityksellistä, koska jokainen voi uhata näkökykyä. Koska etenemisen mahdollisuus yhdessä näistä diabeettisen silmäsairauden ilmenemismuodoista on riippumaton etenemismahdollisuudesta toisessa, etenemisen yhdistetty päätepiste kummassakin määritetään ensisijaiseksi tulokseksi. Kunkin sairauden etenemistä arvioidaan eri tavalla ja se tehdään yleisesti hyväksyttyjen kriteerien mukaisesti. Ensisijainen kelpoisuuskriteeri on DR:n taso, koska siinä tunnistettiin alkuperäisessä tutkimuksessamme havaittu hyöty. Yritämme määrittää interventiomme (ICT) hyödyn DR-tasoilla ennen kuin PRP on indikoitu ja siten ennen kuin näkö on uhattuna. Tästä syystä kaksi kolmesta etenemisen määritelmästä käyttää sijaistulosta ja yksi käyttää näöntarkkuuden kliinistä tulosta. Korvaustuloksia voidaan käyttää, jos ne ennustavat kiinnostavan kliinisen lopputuloksen, ja tämä on vahvistettu DR-tasoille. Sopiva tulosmittari ME:lle riippuu sen vakavuudesta. Potilaille, joilla ei ole CSME:tä, korvaava tulos on CSME:hen etenevä osuus. Niille, joilla on CSME, sopiva tulos on kohtalaisen näönmenetyksen ilmaantuvuuden kliininen mitta. (PKC-DRS2 2006, Hauser 2008)

Diabeettisen retinopatian eteneminen määritellään joko:

1. 2 arvosanan nousu yksittäisessä silmässä
2. PDR:n kehittyminen (luokka ≥ 61)

Etenemisen tulee olla läsnä kahdella peräkkäisellä käynnillä, joiden välillä on vähintään 4 kuukautta.

Makulaturvotuksen eteneminen määritellään joko:

1. Silmissä, joiden keskimääräinen osakentän keskimääräinen paksuus (CSMT) mitattuna OCT:llä < 300 μm lähtötilanteessa, CSMT:n kehittyminen > 300 μm JA ja kasvu > 50 μm.
2. Silmissä, joissa CSMT mitattuna OCT:llä > 300 μm lähtötilanteessa, näönmenetys ≥ 15 kirjainta.

VA mitataan ETDRS-protokollalla. (ETDRS 1991c). Seurauksena on kohtalaisen näköhäviön kehittyminen, heikkeneminen kyvyssä lukea 15 kirjainta tällä 90 kirjaimen asteikolla. Tämä vastaa 3 rivin näöntarkkuuden menetystä tai näkökulman kaksinkertaistumista (esim. 20/20:sta 20/40:een).

Etenemisen tulee olla läsnä kahdella peräkkäisellä käynnillä, joiden välillä on vähintään 4 kuukautta.

Näytteen koon laskeminen Aineenvaihduntakontrolli, perusretinopatia ja diabeteksen kesto ovat ainoat riippumattomat PDR:n etenemisen ennustajat (Porta 2001, Skrivarhaug 2006). Äskettäisessä tutkimuksessa, jossa tutkittiin proteiinikinaasi C:n estämisen vaikutusta DR:n etenemiseen, DR:n vaikeusaste oli samanlainen kuin tutkimuksessamme on suunniteltu (PKC-DRS 2005). Etenemisaste 3 vuoden aikana tutkimuksessa oli 50 %, pienempi kuin arvioitu 64 % (ETDRS 1991c). Käytämme otoskoon laskennassa varovaisempaa arviota 50 %.

Odotamme, että 30 prosentilla koehenkilöistämme on merkittävä ME satunnaistamisen aikana ja että 25 prosentilla tästä ryhmästä tulee kohtalainen näönmenetys kolmen vuoden aikana. (Klein 1998, PKC-DRS2 2006, PKC-DRS 2005) Odotetusta 70 %:sta ilman merkittävää ME:tä satunnaistuksen yhteydessä 25 %:lle voidaan odottaa kehittyvän ME 3 vuoden aikana (ETDRS 1985). Koska etenemisriski on 25 % riippumatta siitä, onko ME läsnä vai ei, otoskoon laskentaamme ei vaikuta, jos rekrytoidun väestön osuudet poikkeavat ennustetusta 30:70.

Tämä kirjallisuusanalyysi viittaa siihen, että yhdistetyn päätetapahtuman voidaan odottaa esiintyvän 75 %:lla kontrolliryhmästä kolmen vuoden aikana. Konservatiivisista syistä laskennassa käytetään 65 prosentin korkoa. Haluamme pystyä havaitsemaan 50 prosentin vähennyksen 32,5 prosenttiin. Jos α = .05 ja teho 80 %, jokaisessa ryhmässä tarvitaan 36 silmää (18 koehenkilöä). Suunnittelemme rekrytoivamme 20 koehenkilöä jokaiseen ryhmään (yhteensä 40), jotta 10 % keskeyttäisi.

Kyky suorittaa tutkimus ICT:lle soveltuvien luovuttajahaimien määrä on ollut keskimäärin 1/kk aloituksestamme maaliskuussa 2003 (Thompson 2008). Vaikka yleensä tarvitaan 2 haimaa, jotta koehenkilö voi tulla insuliinista riippumattomaksi, olemme havainneet, että ICT:n hyödyt mikrovaskulaarisissa komplikaatioissa alkavat yhden saarekeinfuusion jälkeen riippumatta siitä, pystyykö koehenkilö pysäyttämään insuliinin. Siksi meillä pitäisi olla riittävästi luovuttajia, jotta 20 tutkittavaa saa saarekeinfuusion kahdessa vuodessa. Konservatiivisista syistä, jotta voidaan ottaa huomioon odottamattomat tapahtumat, kuten luovuttajan haiman saatavuuden väheneminen, sallimme kaikkien koehenkilöiden satunnaistamisen kolme vuotta.

Vaihe 1 – Rekrytointi

On odotettavissa, että useimmat koehenkilöt tunnistetaan rutiininomaisissa hoitotutkimuksissa heidän endokrinologinsa tai silmälääkärinsä kanssa. Islet Transplant -ohjelma tekee British Columbian silmälääkärit ja endokrinologit tietoisiksi tästä tutkimuksesta, ja uskomme, että kaikki rekrytoinnit tulevat näiltä lääkäreiltä. Heitä pyydetään antamaan yhteystiedot kaikille aiheille, jotka ovat mahdollisesti kelvollisia ja osoittavat kiinnostusta. Koehenkilöt voivat ottaa yhteyttä ohjelmaan puhelimitse (604-875-5997), faksilla (604-875-5925) tai sähköpostitse (isletlab@interchange.ubc.ca).

Vaihe 2 - Ensimmäinen kokous

Kun tutkittava on ilmoittanut olevansa kiinnostunut tutkimuksesta, tutkimuskoordinaattori ottaa häneen puhelimitse yhteyttä ja pyytää sovittamaan alustavan tapaaminen PI:n ja tutkimuskoordinaattorin kanssa, jotka antavat lisätietoja tutkimuksesta. Kokouksen lopussa heille annetaan tietoinen suostumusasiakirja luettavaksi ja harkittavaksi. Tutkittavalle ei ole annettu aikarajaa päättää, haluaako hän osallistua tutkimukseen. Asiasta kiinnostuneet jatkavat seuraavaan vaiheeseen.

Vaihe 3 - Lisäarviointi: vaiheen 3 komponentit esiintyvät samanaikaisesti

3a Soveltuvuus ICT:hen Tapaa siirtotiimin kelpoisuus ja että tutkittava ymmärtää siirtotoimenpiteen ja immunosuppression riskit.

3b Intensiivinen lääketieteellinen hoito Koehenkilöt aloittavat intensiivisen insuliinihoidon nykyisen ohjelman mukaisesti varmistaakseen, että he pystyvät noudattamaan tätä tutkimuksen näkökohtaa ennen satunnaistamista ja sen jälkeen, jos heidät satunnaistetaan lääketieteelliseen osioon. Tämä on välttämätöntä, jotta tieto- ja viestintätekniikkaa verrataan parhaaseen saatavilla olevaan nykyiseen hoitoon. Jos ei ylläpidetä säännöllistä yhteyttä sairaanhoitajiin, ei suoriteta säännöllistä glukoosin seurantaa eikä saavuteta A1c < 8,0 tämän arvioinnin loppuun mennessä, katsotaan syy jättää tutkittava pois tutkimuksesta.

3c Silmän arviointi Täydellinen silmätutkimus, mukaan lukien 7-kentän silmänpohjakuvat, näöntarkkuus ja OCT kelpoisuuden vahvistamiseksi. Valokuvauksen tekevät pätevät valokuvaajat Silmäkeskuksessa. Yksi tutkijoista (ISB) lukee nämä kuvat paikallisesti.

Vaiheen 3 suorittamiseen kuluvan arvioitu aika on noin 2 kuukautta.

Vaihe 4 Tutkijoiden ryhmäkokous, jossa tehdään päätös kustakin tutkimukseen ilmoittautumisesta. Tukikelpoisia koehenkilöitä pyydetään allekirjoittamaan tietoinen suostumus tällä hetkellä.

Vaihe 5 Tutkittavien katsotaan nyt olevan mukana tutkimuksessa, ja he jatkavat intensiivistä lääketieteellistä hoitoa vuoden 2008 CDA:n ohjeiden mukaisesti. Jos intensiivisen hoidon vaatimuksia ei noudateta, potilas suljetaan tutkimuksesta.

Satunnaistaminen tapahtuu lohkoissa: 8 koehenkilöä lohkoa kohden veriryhmissä A ja O ja 4 koehenkilöä lohkoa kohden ryhmissä B ja AB. Kahdeksan koehenkilöä valitaan yhteisiin veriryhmiin, jotta on erittäin todennäköistä, että vähintään 4 olisi ristiinsovitusnegatiivinen tietyn luovuttajan kanssa ja siten oikeutettu saamaan saarekeinfuusion kyseiseltä luovuttajalta. Pienempi määrä käytetään vähemmän yleisille ryhmille, jotta he voivat osallistua tutkimukseen. Kaikki tutkittavat jatkavat intensiivistä lääketieteellistä hoitoa, kunnes lohko on täynnä.

Vaiheet 6 ja 7 Valmis lohko aktivoituu. Ennen aktivointia varmistetaan koehenkilöiden ymmärrys kokeesta, halukkuus hyväksyä määrätty hoitoryhmä ja sitoutuminen seuranta-aikatauluun.

Puolet näistä koehenkilöistä määrätään satunnaisesti saamaan ja ICT:tä ja toinen puoli jatkaa intensiivistä lääketieteellistä hoitoa tutkimuksen ajan. Jos tutkimus osoittaa, että ICT on lääkehoitoa tehokkaampi estämään diabeettisen retinopatian etenemistä, koehenkilöille, jotka eivät ole saaneet ICT:tä osana tätä tutkimusta, tarjotaan mahdollisuus saada tietotekniikka osana jatkuvaa hoitoa.

Satunnaislukusarja luodaan tietokoneella ja numerot asetetaan numeroituihin, läpinäkymättömiin, suljetuihin kirjekuoriin, jotka säilytetään lukitussa saarekesiirtolaboratoriossa. Nämä valmistellaan ennen kuin aineita on ilmoittautunut. Jokainen numeroitu, sinetöity kirjekuori sisältää kaksi ylimääräistä sinetöityä, mutta merkitsemätöntä kirjekuorta - yksi sisältää satunnaisnumeron sairaanhoitoa varten ja toinen tieto- ja viestintätekniikkaa varten.

Satunnaistaminen tapahtuu silloin, kun luovuttaja tulee saataville. Luovuttajalle kaksi parhaiten soveltuvaa kohdetta tunnistetaan. Tämä tunnistaminen edellyttää vähintään kahden tutkijan suostumusta. Vähintään 2 tutkijan läsnäollessa saarekelaboratoriosta hankitaan numeroitu kirjekuori, joka avataan. Toiseen sinetöityyn, merkitsemättömään kirjekuoreen kirjoitetaan toisen aiheen nimi ja toiseen kirjekuoreen toisen aiheen nimi. Vasta sitten kirjekuoret avataan koodin paljastamiseksi. Toinen näistä koehenkilöistä satunnaistetaan saamaan ICT:tä ja toinen jatkaa lääketieteellistä hoitoa.

Tämän veriryhmän uusia koehenkilöitä ei aktivoida ennen kuin puolet on saanut ICT:tä ja toinen puoli on satunnaistettu lääkehoitoon. Tällä hetkellä toinen tämän veriryhmän tutkimushenkilöryhmä aktivoituu.

Opintotulosten arviointi aloitetaan kunkin 2 kohteen (yksi ICT, yksi lääketieteellinen) satunnaistamisen hetkestä. Täydellinen silmäarviointi suoritetaan viikon kuluessa satunnaistamisesta.

Seurantavaihe

Sokeus Tutkittavat ja tutkijat, jotka suorittavat interventioita välttämättömästi, ovat tietoisia hoidon kohdentamisesta. Tulosarviointi sokkotetaan seuraavalla tavalla. Valokuvia ja VA-testejä suorittavat silmävalokuvaajat ja -teknikot eivät tiedä, onko kohteelle tehty elinsiirto. Kerättyään nämä tiedot merkitään yksilöivällä tunnisteella ja lähetetään Wisconsinin yliopiston Fundus Photograph Reading Centeriin analysoitavaksi. Keskuksen arvioijilla on vain yksilöllinen tunnistenumero, eivätkä he siksi tiedä, mitä hoitoa tutkittava saa.

Tuloksen arviointi Silmäarviointi (täydellinen silmätutkimus, ETDRS-paras korjattu VA, silmänpohjakuvat, OCT) suoritetaan 4 kuukauden ± 1 kuukauden välein satunnaistamisen jälkeen.

Saaristosiirto Saariston eristäminen ja siirto suoritetaan kuvatulla tavalla (Warnock 2005). Koehenkilöt saavat ≥ 5 000 IE/kg alkuperäistä infuusiota varten, ja heidän katsotaan saaneen valmiin saarekesiirteen, kun he ovat saaneet ≥ 12 000 IE/kg 1 - 3 infuusiona.

Transplantaation jälkeisiä hoitohenkilöitä seurataan Vancouverin yleissairaalan Solid Organ Transplant Clinicissä kuvatulla tavalla (Warnock 2005)

Diabeteshallinta Diabeteshoitoa tarjotaan Canadian Diabetes Association 2008 Clinical Practice Guidelines -ohjeissa suositeltujen standardien mukaisesti. Kohteita seurataan tarkasti kuvatulla tavalla (Warnock 2005)

Seurannan kesto: 3 vuotta siitä, kun viimeinen potilas on satunnaistettu

Tilastollinen analyysi Analyysiyksikkö on yksilöllinen silmä. Analyysi tehdään aikomuksesta käsitellä. Tutkimuksen lopussa kunkin hoitoryhmän silmien osuutta, jotka ovat saavuttaneet ensisijaisen tuloksen, verrataan Chi-neliö-analyysillä.

Väliaikaista data-analyysiä ei tehdä. DCCT havaitsi, että ohimenevä varhainen DR:n paheneminen voi tapahtua intensiivisen hoidon kahden ensimmäisen vuoden aikana ja että tänä aikana tehty analyysi antaisi epätarkkoja tietoja hoidon pitkän aikavälin hyödystä, joka alkaa näkyä kolmen vuoden seurannan jälkeen ( DCCT 1995b).