Srovnání transplantace buněk ostrůvků s lékařskou terapií pro léčbu diabetické oční choroby

Účel studie

Účelem studie je zjistit, zda je transplantace buněk ostrůvků (ICT) účinnější než intenzivní léčebná terapie při snižování progrese diabetické retinopatie.

Hypotéza

ICT povede k menší progresi diabetické retinopatie než intenzivní medikamentózní terapie. Nulová hypotéza uvádí, že mezi ICT a intenzivní léčebnou terapií není rozdíl v možnosti progrese diabetické retinopatie.

Design studie: prospektivní, jednocentrická, randomizovaná klinická studie

Outcome Assessment

Hlavní výsledek účinnosti Primárním výsledným měřítkem je kompozit sestávající z progrese DR, rozvoje významné ME nebo středně těžké ztráty zraku u pacientů, kteří mají významnou ME při randomizaci. Definice každého termínu je popsána níže. Jednotkou analýzy je individuální oko a oko lze započítat jako postupující pouze jednou.

Odůvodnění primárního výsledku Progrese DR nebo DME je klinicky významná, protože každý může ohrozit zrak. Vzhledem k tomu, že šance na progresi u jednoho z těchto projevů diabetického očního onemocnění je nezávislá na šanci na progresi u druhého, je kombinovaný cílový bod progrese u obou označen jako primární výsledek. Progrese každého stavu se posuzuje odlišně a bude prováděna pomocí obecně uznávaných kritérií. Primárním kritériem způsobilosti je úroveň DR, protože zde byl identifikován přínos zjištěný v naší počáteční studii. Snažíme se určit přínos naší intervence (ICT) na úrovních DR před indikací PRP, a tedy před ohrožením zraku. Z tohoto důvodu dvě ze tří definic progrese používají náhradní výsledek a jedna používá klinický výsledek zrakové ostrosti. Náhradní výsledky lze použít, pokud předpovídají požadovaný klinický výsledek a to bylo stanoveno pro úrovně DR. Vhodné měřítko výsledku pro ME závisí na její závažnosti. U pacientů bez CSME je náhradním výsledkem podíl progredující do CSME. U pacientů s CSME je vhodným výsledkem klinická míra výskytu středně těžké ztráty zraku. (PKC-DRS2 2006, Hauser 2008)

Progrese diabetické retinopatie je definována buď jako:

1. Zvýšení o 2 stupně u jednotlivého oka
2. Vývoj PDR (stupeň ≥ 61)

Progrese musí být přítomna při 2 po sobě jdoucích návštěvách s odstupem alespoň 4 měsíců.

Progrese makulárního edému je definována buď jako:

1. U očí se střední tloušťkou centrálního subpole (CSMT) měřenou pomocí OCT < 300 μm na začátku byl vývoj CSMT > 300 μm AND a nárůst > 50 μm.
2. U očí s CSMT měřenou pomocí OCT > 300 μm na začátku, ztráta zraku ≥ 15 písmen.

VA se měří pomocí protokolu ETDRS. (ETDRS 1991c). Výsledkem je rozvoj středně těžké zrakové ztráty, snížení schopnosti přečíst 15 písmen na této stupnici 90 písmen. To odpovídá ztrátě 3 řádků zrakové ostrosti nebo zdvojnásobení zorného úhlu (např. z 20/20 na 20/40).

Progrese musí být přítomna při 2 po sobě jdoucích návštěvách s odstupem alespoň 4 měsíců.

Výpočet velikosti vzorku Metabolická kontrola, výchozí retinopatie a trvání diabetu jsou jedinými nezávislými prediktory progrese k PDR (Porta 2001, Skrivarhaug 2006). Nedávná studie zkoumající účinek inhibice proteinkinázy C na progresi subjektů zařazených do DR podobného spektra závažnosti DR, jak je plánováno pro naši studii (PKC-DRS 2005). Míra progrese během 3 let ve studii byla 50 %, což je méně než jejich odhadovaných 64 % (ETDRS 1991c). Pro výpočet velikosti vzorku použijeme konzervativnější odhad 50 %.

Očekáváme, že 30 % našich subjektů bude mít v době randomizace významnou ME a že 25 % z této skupiny zažije střední ztrátu zraku během 3 let. (Klein 1998, PKC-DRS2 2006, PKC-DRS 2005) Z předpokládaných 70 % bez signifikantního ME při randomizaci lze u 25 % očekávat rozvoj ME během 3 let (ETDRS 1985). Vzhledem k tomu, že riziko progrese je 25 % bez ohledu na to, zda je ME při vstupu přítomno či nikoli, náš výpočet velikosti vzorku nebude ovlivněn, pokud bude podíl rekrutované populace jiný než projektovaný poměr 30:70.

Tato analýza literatury naznačuje, že lze očekávat, že se složený cílový ukazatel během 3 let objeví u 75 % kontrolní skupiny. Pro konzervativní účely bude pro výpočet použita sazba 65 %. Přejeme si být schopni detekovat 50% snížení na míru 32,5 %. Pro α = 0,05 a síla 80 %, je potřeba 36 očí (18 subjektů) v každé skupině. Plánujeme přijmout 20 subjektů pro každou skupinu (celkem 40), abychom umožnili 10% výpadek.

Schopnost provést studii Naše míra dárcovských pankreatů vhodných pro ICT je od začátku v březnu 2003 v průměru 1/měsíc (Thompson 2008). Ačkoli jsou obvykle vyžadovány 2 slinivky, aby se subjekt mohl stát nezávislým na inzulínu, zjistili jsme, že přínos ICT na mikrovaskulární komplikace začíná po jediné infuzi ostrůvků, ať už je subjekt schopen zastavit inzulín nebo ne. Proto bychom měli být schopni mít dostatek dárců, abychom umožnili 20 subjektům dostat ostrůvkovou infuzi za 2 roky. Pro konzervativní účely, abychom umožnili neočekávané události, jako je snížení dostupnosti dárcovských pankreatů, umožníme randomizaci všech subjektů 3 roky.

Krok 1 – Nábor

Očekává se, že většina subjektů bude identifikována během běžných vyšetření u svého endokrinologa nebo oftalmologa. Program transplantace ostrůvků upozorní oftalmology a endokrinology v Britské Kolumbii na tuto studii a věříme, že všechny nábory budou pocházet od těchto lékařů. Budou požádáni, aby poskytli všem subjektům, které jsou potenciálně způsobilé a projeví zájem, kontaktní informace. Subjekty budou moci program kontaktovat telefonicky (604-875-5997), faxem (604-875-5925) nebo e-mailem (isletlab@interchange.ubc.ca).

Krok 2 – Úvodní schůzka

Když se subjekt identifikuje jako zájemce o studii, bude ho telefonicky kontaktovat koordinátor studie a požádá ho o naplánování předběžné schůzky s PI a koordinátorem studie, kteří mu poskytnou další informace o studii. Na konci schůzky jim bude dán informovaný souhlas k přečtení a zvážení. Není stanoven žádný časový limit pro subjekt, aby se rozhodl, zda chce vstoupit do studie. Subjekty, které mají i nadále zájem, postoupí k dalšímu kroku.

Krok 3 – Další hodnocení: složky kroku 3 se vyskytují současně

3a Vhodnost pro ICT Setkání s transplantačním týmem k zajištění způsobilosti a toho, že subjekt rozumí rizikům transplantačního postupu a imunosuprese.

3b Intenzivní léčebná terapie Subjekty, které zahájí intenzivní léčbu inzulínem, jako u současného programu, aby se zajistilo, že budou schopny vyhovět tomuto aspektu studie před randomizací a poté, pokud budou randomizovány do lékařské větve. To je nezbytné, aby bylo možné ICT ​​porovnávat s nejlepší dostupnou současnou léčbou. Neudržování pravidelného kontaktu se zdravotními sestrami-klinickými lékaři, provádění pravidelného monitorování glukózy a nedosažení A1c < 8,0 do konce tohoto hodnocení bude považováno za důvod k vyloučení subjektu ze studie.

3c Oční vyšetření Kompletní oční vyšetření včetně 7-polních snímků očního pozadí, zrakové ostrosti a OCT k potvrzení způsobilosti. Fotografování provedou certifikovaní fotografové v Očním centru. Tyto fotografie si přečte jeden z vyšetřovatelů (ISB) na místě.

Čas na dokončení kroku 3 se odhaduje na přibližně 2 měsíce.

Krok 4 Týmová schůzka zkoušejících, aby se rozhodlo o každém subjektu ohledně zápisu do studie. Oprávněné subjekty budou v tuto chvíli požádány, aby podepsaly informovaný souhlas.

Krok 5 Subjekty jsou nyní považovány za zapsané do studie a budou pokračovat v intenzivní lékařské péči na základě směrnic CDA z roku 2008. Nedodržení požadavků intenzivní terapie bude diskvalifikovat pacienta ze studie.

Randomizace bude v blocích: 8 subjektů na blok pro krevní skupiny A a O a 4 subjekty na blok pro skupiny B a AB. Osm subjektů je vybráno pro běžné krevní skupiny, aby bylo vysoce pravděpodobné, že alespoň 4 budou křížově negativní s konkrétním dárcem, a tedy způsobilí pro příjem ostrůvkové infuze od tohoto dárce. Menší počet se používá pro méně obvyklé skupiny, aby se mohly zúčastnit studie. Všechny subjekty zůstávají na intenzivní lékařské terapii až do zaplnění bloku.

Kroky 6 a 7 Aktivuje se dokončený blok. Před aktivací bude potvrzeno, že subjekty chápou studii, ochota přijmout přidělenou léčebnou skupinu a závazek k plánu sledování.

Polovina z těchto subjektů bude náhodně přidělena pro příjem a ICT a druhá polovina bude pokračovat v intenzivní lékařské terapii po dobu trvání studie. Pokud studie prokáže, že ICT je v prevenci progrese diabetické retinopatie účinnější než medikamentózní terapie, bude subjektům, kterým nebyla ICT v rámci této studie nabídnuta, nabídnuta možnost využít ICT jako součást jejich pokračující péče.

Sekvence náhodných čísel bude vygenerována počítačem a čísla vložena do očíslovaných, neprůhledných, zapečetěných obálek, které budou uloženy v uzamčené laboratoři pro transplantaci ostrůvků. Ty budou připraveny před zapsáním jakýchkoliv předmětů. Každá očíslovaná zapečetěná obálka bude obsahovat dvě další zalepené, ale neoznačené obálky – jednu obsahující náhodné číslo pro lékařskou péči a druhou pro ICT.

Randomizace proběhne v době, kdy bude dárce dostupný. Budou identifikovány dva nejlépe odpovídající subjekty pro dárce. Tato identifikace vyžaduje souhlas alespoň dvou vyšetřovatelů. Za přítomnosti alespoň 2 vyšetřovatelů bude z ostrůvkové laboratoře získána a otevřena očíslovaná obálka. Na jednu ze zalepených neoznačených obálek bude napsán název jednoho subjektu a na druhou obálku název druhého subjektu. Teprve poté se otevřou obálky, aby se odhalil kód. Jeden z těchto subjektů bude poté randomizován k přijetí ICT a druhý bude pokračovat v lékařské terapii.

Žádné nové subjekty této krevní skupiny nebudou aktivovány, dokud polovina nedostane ICT a druhá polovina nebude randomizována k lékařské terapii. V této době bude aktivována další skupina subjektů této krevní skupiny.

Hodnocení výsledků studie začne od okamžiku randomizace každého 2 subjektů (jeden ICT, jeden lékař). Kompletní oční vyšetření bude provedeno do 1 týdne od randomizace.

Fáze navazující

Zaslepení Subjekty a zkoušející provádějící nezbytné zásahy si budou vědomi přidělení léčby. Hodnocení výsledku bude zaslepeno následujícím způsobem. Oční fotografové a technici provádějící fotografie a testování VA nebudou vědět, zda subjekt dostal transplantaci. Jakmile budou tyto informace shromážděny, budou označeny jedinečným identifikátorem a odeslány do Centra pro čtení fotografií Fundus University of Wisconsin k analýze. Hodnotitelé v centru budou mít pouze jedinečné identifikační číslo, a proto nebudou vědět, jakou léčbu subjekt dostává.

Outcome Assessment Oční hodnocení (pro kompletní oční vyšetření, ETDRS nejlépe korigovaná ZO, fundus fotky, OCT) bude prováděno každé 4 měsíce ± 1 měsíc od doby randomizace.

Transplantace ostrůvků Izolace a transplantace ostrůvků se provádějí podle popisu (Warnock 2005). Subjekty obdrží ≥ 5 000 IE/kg pro svou úvodní infuzi a považují se za subjekty, které podstoupily kompletní transplantaci ostrůvků, když dostaly ≥ 12 000 IE/kg v 1 - 3 infuzích.

Potransplantační péče Subjekty jsou sledovány na Klinice pro transplantaci pevných orgánů ve Vancouver General Hospital, jak je popsáno (Warnock 2005).

Diabetes Management Péče o diabetes je poskytována v souladu se standardy doporučenými v Kanadské asociaci diabetiků 2008 Clinical Practice Guidelines. Subjekty jsou pečlivě sledovány, jak je popsáno (Warnock 2005)

Délka sledování: 3 roky od doby, kdy byl randomizován poslední pacient

Statistická analýza Jednotkou analýzy je individuální oko. Analýza bude prováděna podle záměru léčit. Na konci studie bude poměr očí v každé léčebné skupině, které dosáhly primárního výsledku, porovnán analýzou chí-kvadrát.

Nebude probíhat žádná prozatímní analýza dat. DCCT zjistila, že přechodné časné zhoršení DR se může objevit v prvních dvou letech intenzivní terapie a že analýza během této doby by poskytla nepřesné informace o dlouhodobém přínosu léčby, který se začíná objevovat po třech letech sledování ( DCCT 1995b).