당뇨성 안질환 치료를 위한 섬세포이식과 약물요법의 비교 원문보기 KCI 원문보기 인용

연구 목적

이 연구의 목적은 당뇨병성 망막병증의 진행을 줄이는 데 집중적인 의료 요법보다 섬 세포 이식(ICT)이 더 효과적인지 확인하는 것입니다.

가설

ICT는 집중 치료보다 당뇨병성 망막병증의 진행이 적습니다. 귀무가설은 당뇨병성 망막병증의 진행 가능성에서 ICT와 집중적 의료 요법 사이에 차이가 없다는 것입니다.

연구 설계: 전향적, 단일 센터, 무작위 임상 시험

결과 평가

주요 효능 결과 1차 결과 측정은 DR의 진행, 상당한 ME의 발달 또는 무작위 배정에서 상당한 ME가 있는 환자의 중등도 시력 상실로 구성된 복합입니다. 각 용어의 정의는 아래에 설명되어 있습니다. 분석 단위는 개별 눈이며 눈은 한 번만 진행된 것으로 간주됩니다.

기본 결과의 근거 DR 또는 DME의 진행은 각각 시력을 위협할 수 있으므로 임상적으로 의미가 있습니다. 당뇨병성 안구 질환의 이러한 징후 중 하나의 진행 가능성은 다른 것의 진행 가능성과 독립적이기 때문에 둘 중 하나의 통합된 진행 종료점을 1차 결과로 지정합니다. 각 상태의 진행은 다르게 평가되며 일반적으로 허용되는 기준을 사용하여 수행됩니다. 기본 자격 기준은 초기 연구에서 발견된 이점이 식별된 DR 수준이기 때문입니다. 우리는 PRP가 표시되기 전, 따라서 시력이 위협받기 전에 DR 수준에서 우리 개입(ICT)의 이점을 결정하려고 시도하고 있습니다. 이러한 이유로 진행의 세 가지 정의 중 두 가지는 대리 결과를 사용하고 하나는 시력의 임상 결과를 사용합니다. 대리 결과는 관심 있는 임상 결과를 예측하고 DR 수준에 대해 확립된 경우 사용할 수 있습니다. ME에 대한 적절한 결과 측정은 심각도에 따라 다릅니다. CSME가 없는 환자의 경우 대리 결과는 CSME로 진행되는 비율입니다. CSME 환자의 경우 적절한 결과는 중간 정도의 시력 상실 발생률을 임상적으로 측정하는 것입니다. (PKC-DRS2 2006, 하우저 2008)

당뇨망막병증의 진행은 다음 중 하나로 정의됩니다.

1. 개별 눈에서 2 등급 증가
2. PDR 개발(등급 ≥ 61)

진행은 최소 4개월 간격으로 2회 연속 방문 시 나타나야 합니다.

황반 부종의 진행은 다음 중 하나로 정의됩니다.

1. 기준선에서 OCT < 300 μm로 측정한 중앙 서브필드 평균 두께(CSMT)가 있는 눈에서 CSMT > 300 μm AND 및 > 50 μm 증가.
2. 기준선에서 OCT > 300 μm로 측정한 CSMT가 있는 눈에서 ≥ 15 글자의 시력 손실.

VA는 ETDRS 프로토콜을 사용하여 측정됩니다. (ETDRS 1991c). 결과는 중등도의 시력 상실, 즉 90자 규모에서 15자를 읽는 능력의 감소입니다. 이것은 3줄의 시력 손실 또는 시야각의 두 배(예: 20/20에서 20/40)에 해당합니다.

진행은 최소 4개월 간격으로 2회 연속 방문 시 나타나야 합니다.

샘플 크기 계산 대사 제어, 기준선 망막병증 및 당뇨병 기간은 PDR 진행의 유일한 독립적인 예측인자입니다(Porta 2001, Skrivarhaug 2006). DR 등록 피험자의 진행에 대한 단백질 키나아제 C 억제 효과를 조사한 최근 연구는 본 연구를 위해 계획된 것과 유사한 범위의 DR 심각도를 나타냅니다(PKC-DRS 2005). 연구에서 3년 동안의 진행률은 50%로 추정치인 64%보다 낮았습니다(ETDRS 1991c). 표본 크기 계산에는 보다 보수적인 추정치인 50%를 사용합니다.

우리는 피험자의 30%가 무작위 배정 당시 상당한 ME를 가질 것이며 이 그룹의 25%가 3년에 걸쳐 중간 정도의 시력 손실을 경험할 것으로 예상합니다. (Klein 1998, PKC-DRS2 2006, PKC-DRS 2005) 무작위 배정에서 유의미한 ME가 없는 예상 70% 중 25%는 3년에 걸쳐 ME가 발생할 것으로 예상할 수 있습니다(ETDRS 1985). 진입 시 ME가 있는지 여부에 관계없이 진행 위험이 25%이므로 모집된 모집단의 비율이 예상 30:70과 다른 경우 샘플 크기 계산에 영향을 미치지 않습니다.

이 문헌 분석은 복합 종점이 3년에 걸쳐 대조군의 75%에서 발생할 것으로 예상할 수 있음을 시사합니다. 보수적인 목적을 위해 65%의 비율이 계산에 사용됩니다. 우리는 32.5% 비율로 50% 감소를 감지할 수 있기를 바랍니다. α = .05의 경우 80%의 검정력, 각 그룹에 36안(18명)이 필요합니다. 10%의 탈락률을 허용하기 위해 각 그룹당 20명(총 40명)을 모집할 계획이다.

연구 수행 능력 ICT에 적합한 기증자 췌장의 비율은 2003년 3월에 시작된 이후 평균 1/월입니다(Thompson 2008). 피험자가 인슐린을 독립적으로 사용하려면 일반적으로 2개의 췌장이 필요하지만, 피험자가 인슐린을 중단할 수 있는지 여부에 관계없이 단일 섬 주입 후 미세혈관 합병증에 대한 ICT의 이점이 시작된다는 것을 발견했습니다. 따라서 우리는 20명의 피험자가 2년 안에 섬 주입을 받을 수 있도록 충분한 기증자를 확보할 수 있어야 합니다. 보수적인 목적을 위해 기증자 췌장의 가용성 감소와 같은 예기치 않은 사건을 허용하기 위해 모든 피험자가 무작위 배정되는 데 3년을 허용합니다.

1단계 - 모집

대부분의 피험자는 내분비학자 또는 안과의사와의 정기 진료 검사 중에 식별될 것으로 예상됩니다. 섬 이식 프로그램(Islet Transplant Program)은 브리티시 컬럼비아의 안과의와 내분비학자에게 이 연구를 알리고 모든 모집이 이 의사들로부터 이루어질 것이라고 믿습니다. 그들은 잠재적으로 적격하고 연락처 정보로 관심을 표현하는 피험자를 제공하도록 요청받을 것입니다. 피험자는 전화(604-875-5997), 팩스(604-875-5925) 또는 이메일(isletlab@interchange.ubc.ca)로 프로그램에 연락할 수 있습니다.

2단계 - 초기 회의

피험자가 연구에 관심이 있는 것으로 확인되면 연구 코디네이터가 전화로 연락하여 연구에 대한 추가 정보를 제공할 PI 및 연구 코디네이터와의 예비 회의 일정을 잡을 것을 요청합니다. 회의가 끝나면 읽고 고려할 정보에 입각한 동의 문서가 제공됩니다. 피험자가 연구에 참여하기를 원하는지 결정하는 데 주어진 시간 제한은 없습니다. 관심이 있는 피험자는 다음 단계로 진행합니다.

3단계 - 추가 평가: 3단계의 구성 요소가 동시에 발생합니다.

3a ICT에 대한 적합성 적격성을 확인하고 피험자가 이식 절차 및 면역 억제의 위험을 이해하도록 이식 팀과 회의.

3b 집중 의료 요법 피험자는 현재 프로그램과 마찬가지로 집중 인슐린 관리를 시작하여 무작위 배정 전과 의료 부문에 무작위 배정된 후 연구의 이러한 측면을 준수할 수 있는지 확인합니다. 이것은 ICT가 현재 이용 가능한 최상의 치료법과 비교되기 위해 필요합니다. 임상간호사와 정기적인 접촉을 유지하지 못하고, 정기적인 포도당 모니터링을 수행하고, 이 평가가 끝날 때까지 A1c < 8.0을 달성하지 못하는 것은 연구에서 피험자를 제외시키는 이유로 간주될 것입니다.

3c 안구 평가 적격 여부를 확인하기 위해 7개 필드 안저 사진, 시력 및 OCT를 포함한 전체 눈 검사. 사진은 Eye Care Centre에서 공인 사진사에 의해 수행됩니다. 이 사진은 조사관(ISB) 중 한 명이 현지에서 읽을 것입니다.

3단계를 완료하는 데 걸리는 시간은 약 2개월로 예상됩니다.

4단계 연구 등록과 관련된 각 주제에 대한 결정을 내리기 위한 조사자들의 팀 회의. 적격 피험자는 이때 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다.

5 단계 피험자는 이제 연구에 등록된 것으로 간주되며 2008 CDA 지침에 따라 집중적인 의료 관리를 계속할 것입니다. 집중 치료의 요구 사항을 준수하지 않으면 연구에서 환자의 자격이 박탈됩니다.

무작위화는 블록 단위로 이루어집니다: 혈액형 A 및 O의 경우 블록당 8명의 피험자, 그룹 B 및 AB의 경우 블록당 4명의 피험자. 공통 혈액형에 대해 8명의 피험자가 선택되어 최소 4명이 특정 기증자와 교차 일치 음성이 되어 해당 기증자로부터 섬 주입을 받을 자격이 있을 가능성이 높습니다. 덜 일반적인 그룹이 연구에 참여할 수 있도록 더 작은 숫자가 사용됩니다. 모든 피험자는 블록이 가득 찰 때까지 집중 치료를 받습니다.

6단계와 7단계 완료된 블록이 활성화됩니다. 활성화에 앞서 시험에 대한 피험자의 이해, 할당된 치료 그룹을 수락할 의지 및 후속 일정에 대한 약속이 확인됩니다.

이 피험자 중 절반은 ICT를 받도록 무작위로 배정되고 나머지 절반은 연구 기간 동안 집중적인 의료 치료를 계속 받게 됩니다. 연구에서 ICT가 당뇨병성 망막병증의 진행을 예방하는 데 의료 요법보다 더 효과적임을 입증하는 경우, 이 연구의 일부로 ICT를 받지 않은 피험자에게 지속적인 치료의 일부로 ICT를 받을 수 있는 기회가 제공됩니다.

난수 시퀀스는 컴퓨터에 의해 생성되고 번호가 매겨진 불투명 봉인된 봉투에 담긴 숫자는 잠긴 섬 이식 연구실에 보관됩니다. 이들은 과목이 등록되기 전에 준비될 것입니다. 각 번호가 매겨진 봉인된 봉투에는 봉인되었지만 표시되지 않은 두 개의 봉투가 추가로 들어 있습니다. 하나는 의료용 무작위 번호가 포함되어 있고 다른 하나는 ICT용입니다.

기증자가 이용 가능해지면 무작위 배정이 이루어집니다. 공여자에 대해 가장 일치하는 2개의 피험자가 식별됩니다. 이 신원 확인에는 적어도 두 명의 조사관의 동의가 필요합니다. 최소 2명의 조사관이 참석한 상태에서 섬 연구실에서 번호가 매겨진 봉투를 받아 개봉합니다. 밀봉되고 표시되지 않은 봉투 중 하나에 한 주제의 이름이 쓰여지고 다른 봉투에는 다른 주제의 이름이 기록됩니다. 그래야만 봉투가 열리고 코드가 드러납니다. 그런 다음 이 피험자 중 한 명은 ICT를 받도록 무작위 배정되고 다른 한 명은 계속해서 의료 치료를 받게 됩니다.

이 혈액형의 새로운 피험자는 절반이 ICT를 받고 나머지 절반은 무작위로 약물 치료를 받을 때까지 활성화되지 않습니다. 이때 이 혈액형의 다른 피험자 그룹이 활성화됩니다.

연구 결과의 평가는 각 2개 주제(ICT 1개, 의료 1개)의 무작위화 시점부터 시작됩니다. 완전한 안구 평가는 무작위화 1주 이내에 수행됩니다.

후속 단계

눈가림 필요에 따라 중재를 시행하는 피험자와 조사자는 치료 할당을 알고 있을 것입니다. 결과 평가는 다음과 같은 방식으로 블라인드 처리됩니다. 사진과 VA 테스트를 수행하는 안과 사진사와 기술자는 피험자가 이식을 받았는지 여부를 알지 못합니다. 수집된 이 정보는 고유 식별자로 표시되고 분석을 위해 University of Wisconsin Fundus Photograph Reading Center로 배송됩니다. 센터의 평가자는 고유 식별 번호만 가지므로 피험자가 어떤 치료를 받고 있는지 알 수 없습니다.

결과 평가 안구 평가(완전한 눈 검사를 위해, ETDRS 가장 잘 교정된 VA, 안저 사진, OCT)는 무작위화 시점으로부터 4개월 ± 1개월마다 수행됩니다.

섬 이식 섬 분리 및 이식은 설명된 대로 수행됩니다(Warnock 2005). 피험자는 초기 주입에 대해 ≥ 5,000 IE/kg을 받고 1 - 3회 주입에서 ≥ 12,000 IE/kg을 받은 경우 섬 이식을 완료한 것으로 간주됩니다.

이식 후 관리 피험자는 설명된 대로 밴쿠버 종합 병원의 고형 장기 이식 클리닉에서 추적됩니다(Warnock 2005).

당뇨병 관리 당뇨병 관리는 Canadian Diabetes Association 2008 Clinical Practice Guidelines에서 권장하는 기준에 따라 제공됩니다. 주제는 설명된 대로 면밀히 추적됩니다(Warnock 2005).

추적 기간: 마지막 환자가 무작위 배정된 시점으로부터 3년

통계 분석 분석 단위는 개인의 눈입니다. 분석은 치료 의도(intention-to-treat)에 의해 이루어질 것입니다. 연구 종료 시 주요 결과에 도달한 각 치료 그룹의 안구 비율을 카이 제곱 분석으로 비교합니다.

중간 데이터 분석은 없습니다. DCCT는 DR의 일시적인 조기 악화가 집중 치료의 처음 2년 동안 발생할 수 있으며 이 기간 동안의 분석은 추적 3년 후에 나타나기 시작하는 치료의 장기적인 이점에 대해 부정확한 정보를 제공할 수 있음을 발견했습니다. DCCT 1995b).