Un confronto tra trapianto di cellule insulari e terapia medica per il trattamento della malattia oculare diabetica

Scopo dello studio

Lo scopo dello studio è determinare se il trapianto di cellule insulari (ICT) è più efficace della terapia medica intensiva nel ridurre la progressione della retinopatia diabetica.

Ipotesi

L'ICT si tradurrà in una minore progressione della retinopatia diabetica rispetto alla terapia medica intensiva. L'ipotesi nulla afferma che non vi è alcuna differenza tra ICT e terapia medica intensiva nella possibilità di progressione della retinopatia diabetica.

Disegno dello studio: studio clinico prospettico, monocentrico, randomizzato

Valutazione dei risultati

Esito principale di efficacia L'outcome primario è un composito costituito dalla progressione della DR, dallo sviluppo di una ME significativa o da una moderata perdita della vista nei pazienti che hanno una ME significativa alla randomizzazione. La definizione di ciascun termine è descritta di seguito. L'unità di analisi è un singolo occhio e un occhio può essere contato come progresso solo una volta.

Razionale per l'outcome primario La progressione della DR o del DME è clinicamente significativa poiché entrambi possono minacciare la vista. Poiché la possibilità di progressione in una di queste manifestazioni della malattia oculare diabetica è indipendente dalla possibilità di progressione nell'altra, l'endpoint combinato della progressione in entrambe è designato come esito primario. La progressione di ciascuna condizione viene valutata in modo diverso e verrà eseguita utilizzando criteri generalmente accettati. Il criterio di ammissibilità principale è il livello di DR poiché è qui che è stato identificato il vantaggio riscontrato nel nostro studio iniziale. Stiamo tentando di determinare il beneficio del nostro intervento (ICT) a livelli di DR prima che il PRP sia indicato e quindi prima che la vista sia minacciata. Per questo motivo, due delle tre definizioni di progressione utilizzano un esito surrogato e una utilizza l'esito clinico dell'acuità visiva. Gli esiti surrogati possono essere utilizzati se predicono l'esito clinico di interesse e questo è stato stabilito per i livelli di DR. La misura dell'esito appropriata per la ME dipende dalla sua gravità. Per i pazienti senza CSME, l'esito surrogato è la proporzione che progredisce verso CSME. Per quelli con CSME, l'esito appropriato è la misura clinica dell'incidenza di moderata perdita della vista. (PKC-DRS2 2006, Hauser 2008)

La progressione della retinopatia diabetica è definita come:

1. Un aumento di 2 gradi in un singolo occhio
2. Sviluppo di PDR (grado ≥ 61)

La progressione deve essere presente in 2 visite consecutive separate da almeno 4 mesi.

La progressione dell'edema maculare è definita come:

1. Negli occhi con spessore medio del sottocampo centrale (CSMT) misurato mediante OCT < 300 μm al basale, sviluppo di CSMT > 300 μm E e aumento di > 50 μm.
2. Negli occhi con CSMT misurato da OCT > 300 μm al basale, una perdita della vista di ≥ 15 lettere.

VA è misurato utilizzando il protocollo ETDRS. (ETDRS 1991c). Il risultato è lo sviluppo di una moderata perdita della vista, una diminuzione della capacità di leggere 15 lettere su questa scala di 90 lettere. Ciò corrisponde ad una perdita di 3 linee di acuità visiva o al raddoppio dell'angolo visivo (es. da 20/20 a 20/40).

La progressione deve essere presente in 2 visite consecutive separate da almeno 4 mesi.

Calcolo della dimensione del campione Il controllo metabolico, la retinopatia basale e la durata del diabete sono gli unici predittori indipendenti di progressione verso PDR (Porta 2001, Skrivarhaug 2006). Un recente studio che esamina l'effetto dell'inibizione della protein chinasi C sulla progressione della DR ha arruolato soggetti con uno spettro di gravità della DR simile a quello previsto per il nostro studio (PKC-DRS 2005). Il tasso di progressione in 3 anni nello studio è stato del 50%, inferiore al 64% stimato (ETDRS 1991c). Useremo la stima più prudente del 50% per il nostro calcolo della dimensione del campione.

Prevediamo che il 30% dei nostri soggetti avrà una ME significativa al momento della randomizzazione e che il 25% di questo gruppo sperimenterà una moderata perdita della vista nell'arco di 3 anni. (Klein 1998, PKC-DRS2 2006, PKC-DRS 2005) Del previsto 70% senza ME significativa alla randomizzazione, ci si può aspettare che il 25% sviluppi ME nell'arco di 3 anni (ETDRS 1985). Poiché il rischio di progressione è del 25% indipendentemente dal fatto che la ME sia presente o meno all'ingresso, il nostro calcolo della dimensione del campione non sarà influenzato se le proporzioni della popolazione reclutata sono diverse dal previsto 30:70

Questa analisi della letteratura suggerisce che ci si può aspettare che l'endpoint composito si verifichi nel 75% del gruppo di controllo nell'arco di 3 anni. A scopo conservativo, per il calcolo verrà utilizzata un'aliquota del 65%. Desideriamo essere in grado di rilevare una riduzione del 50% fino a un tasso del 32,5%. Per α = .05 e una potenza dell'80%, sono necessari 36 occhi (18 soggetti) in ciascun gruppo. Contiamo di reclutare 20 soggetti per ogni gruppo (totale 40) per consentire un abbandono del 10%.

Capacità di eseguire lo studio Il nostro tasso di donatori di pancreas idonei per ICT è stato in media di 1/mese da quando abbiamo iniziato nel marzo 2003 (Thompson 2008). Sebbene di solito siano necessari 2 pancreas per consentire a un soggetto di diventare insulino-indipendente, abbiamo scoperto che i benefici dell'ICT sulle complicanze microvascolari iniziano dopo una singola infusione di isole, indipendentemente dal fatto che il soggetto sia in grado o meno di interrompere l'insulina. Pertanto, dovremmo essere in grado di avere donatori sufficienti per consentire a 20 soggetti di ricevere un'infusione di isole in 2 anni. A fini conservativi, per consentire eventi imprevisti come una diminuzione della disponibilità di donatori di pancreas, concederemo 3 anni per la randomizzazione di tutti i soggetti.

Fase 1 - Reclutamento

Si prevede che la maggior parte dei soggetti sarà identificata durante gli esami di routine con il proprio endocrinologo o oftalmologo. Il programma di trapianto di isole renderà consapevoli di questo studio gli oftalmologi e gli endocrinologi della Columbia Britannica e crediamo che tutte le assunzioni proverranno da questi medici. Verrà chiesto loro di fornire a eventuali soggetti potenzialmente idonei e che manifestano interesse i recapiti. I soggetti potranno contattare il programma per telefono (604-875-5997), fax (604-875-5925) o e-mail (isletlab@interchange.ubc.ca).

Fase 2 - Incontro iniziale

Quando un soggetto si è identificato come interessato allo studio, verrà contattato telefonicamente dal coordinatore dello studio e gli verrà chiesto di fissare un incontro preliminare con il PI e coordinatore dello studio che fornirà ulteriori informazioni sullo studio. Al termine dell'incontro verrà consegnato loro il documento di consenso informato da leggere e considerare. Non è previsto un limite di tempo per un soggetto per determinare se desidera entrare nello studio. I soggetti che rimangono interessati procederanno al passaggio successivo.

Fase 3 - Ulteriore valutazione: i componenti della fase 3 si verificano simultaneamente

3a Idoneità per le TIC Incontro con il team di trapianti per garantire l'idoneità e che il soggetto comprenda i rischi della procedura di trapianto e dell'immunosoppressione.

3b Terapia medica intensiva I soggetti devono iniziare la gestione intensiva dell'insulina, come con il programma attuale, per garantire che saranno in grado di conformarsi a questo aspetto dello studio prima della randomizzazione e dopo se vengono randomizzati al braccio medico. Ciò è necessario affinché l'ICT venga confrontato con il miglior trattamento attualmente disponibile. Il mancato mantenimento di contatti regolari con gli infermieri-clinici, il monitoraggio regolare della glicemia e il raggiungimento di un A1c <8.0 entro la fine di questa valutazione sarà considerato un motivo per escludere il soggetto dallo studio.

3c Valutazione oculare Esame oculistico completo comprese foto del fondo oculare a 7 campi, acuità visiva e OCT per confermare l'idoneità. La fotografia sarà eseguita da fotografi certificati presso il Centro per la cura degli occhi. Queste foto saranno lette da uno degli investigatori (ISB) a livello locale.

Il tempo per completare la fase 3 è stimato in circa 2 mesi.

Passaggio 4 Riunione del team degli investigatori per prendere una decisione su ciascun argomento in merito all'iscrizione allo studio. Ai soggetti idonei verrà chiesto di firmare un consenso informato in questo momento.

Passaggio 5 I soggetti sono ora considerati arruolati nello studio e continueranno la gestione medica intensiva sulla base delle linee guida CDA del 2008. Il mancato rispetto dei requisiti della terapia intensiva escluderà un paziente dallo studio.

La randomizzazione sarà in blocchi: 8 soggetti per blocco per i gruppi sanguigni A e O e 4 soggetti per blocco per i gruppi B e AB. Otto soggetti vengono scelti per i gruppi sanguigni comuni per rendere altamente probabile che almeno 4 siano negativi al cross-match con un particolare donatore e quindi idonei a ricevere l'infusione di isole da quel donatore. Il numero più piccolo viene utilizzato per i gruppi meno comuni in modo che possano partecipare allo studio. Tutti i soggetti rimangono in terapia medica intensiva fino al completamento di un blocco.

Passi 6 e 7 Viene attivato un blocco completato. Prima dell'attivazione, saranno confermati i soggetti che comprendono la sperimentazione, la disponibilità ad accettare il gruppo di trattamento assegnato e l'impegno per il programma di follow-up.

La metà di questi soggetti verrà assegnata in modo casuale a ricevere e ICT e l'altra metà continuerà con terapia medica intensiva per tutta la durata dello studio. Se lo studio dimostra che l'ICT è più efficace della terapia medica nel prevenire la progressione della retinopatia diabetica, ai soggetti che non hanno ricevuto un ICT come parte di questo studio verrà offerta la possibilità di avere un ICT come parte della loro cura continua.

La sequenza numerica casuale sarà generata dal computer e i numeri inseriti in buste numerate, opache e sigillate che saranno conservate nel laboratorio di trapianto di isole chiuse. Questi saranno preparati prima che qualsiasi soggetto sia stato iscritto. Ciascuna busta numerata e sigillata conterrà due ulteriori buste sigillate ma non contrassegnate: una contenente un numero di randomizzazione per le cure mediche e l'altra per le TIC.

La randomizzazione avverrà nel momento in cui un donatore sarà disponibile. Verranno individuati i due soggetti meglio abbinati per il donatore. Questa identificazione richiede l'accordo di almeno due degli investigatori. In presenza di almeno 2 investigatori, una busta numerata sarà ottenuta dal laboratorio dell'isoletta e aperta. Il nome di un soggetto sarà scritto su una delle buste sigillate e non contrassegnate e il nome dell'altro soggetto sull'altra busta. Solo allora le buste verranno aperte per rivelare il codice. Uno di questi soggetti verrà quindi randomizzato per ricevere l'ICT e l'altro continuerà la terapia medica.

Nessun nuovo soggetto di questo gruppo sanguigno verrà attivato fino a quando la metà non avrà ricevuto una ICT e l'altra metà sarà stata randomizzata alla terapia medica. In questo momento verrà attivato un altro gruppo di soggetti di questo gruppo sanguigno.

La valutazione dei risultati dello studio inizierà dal momento della randomizzazione di ogni 2 soggetti (uno ICT, uno medico). Una valutazione oculare completa verrà eseguita entro 1 settimana dalla randomizzazione.

Fase di follow-up

Accecamento I soggetti e gli investigatori che somministrano gli interventi per necessità saranno a conoscenza dell'assegnazione del trattamento. La valutazione del risultato sarà oscurata nel modo seguente. I fotografi e i tecnici dell'occhio che eseguono le fotografie e il test VA non sapranno se il soggetto ha ricevuto un trapianto. Una volta raccolte, queste informazioni saranno contrassegnate con un identificatore univoco e spedite al Centro di lettura delle fotografie Fundus dell'Università del Wisconsin per l'analisi. I periti del centro avranno solo il numero identificativo univoco e quindi non sapranno quale trattamento sta ricevendo il soggetto.

Valutazione degli esiti La valutazione oculare (per esame oculistico completo, ETDRS VA meglio corretta, foto del fondo oculare, OCT) verrà eseguita ogni 4 mesi ± 1 mese dal momento della randomizzazione.

Trapianto di isole L'isolamento e il trapianto di isole vengono eseguiti come descritto (Warnock 2005). I soggetti riceveranno ≥ 5.000 IE/kg per la loro infusione iniziale e si considera che abbiano ricevuto un trapianto di isole completato quando hanno ricevuto ≥ 12.000 IE/kg in 1-3 infusioni.

I pazienti sottoposti a cure post-trapianto sono seguiti nella clinica per trapianti di organi solidi presso il Vancouver General Hospital come descritto (Warnock 2005)

Gestione del diabete La cura del diabete viene fornita secondo gli standard raccomandati nelle linee guida per la pratica clinica 2008 della Canadian Diabetes Association. I soggetti sono seguiti da vicino come descritto (Warnock 2005)

Durata del follow-up: 3 anni dalla randomizzazione dell'ultimo paziente

Analisi statistica L'unità di analisi è un occhio individuale. L'analisi avverrà per intenzione di trattare. Alla fine dello studio, la proporzione di occhi in ciascun gruppo di trattamento che ha raggiunto l'esito primario sarà confrontata mediante l'analisi del Chi-quadrato.

Non ci sarà alcuna analisi provvisoria dei dati. Il DCCT ha rilevato che nei primi due anni di terapia intensiva può verificarsi un peggioramento precoce transitorio della DR e che l'analisi durante questo periodo fornirebbe informazioni imprecise sul beneficio a lungo termine del trattamento che inizia a manifestarsi dopo tre anni di follow-up. DCCT 1995b).