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Pharmacocinétique, innocuité et tolérabilité des doses croissantes de rifapentine chez des volontaires sains (TBTC S29B)

29 janvier 2019 mis à jour par: Johns Hopkins University

Étude de phase I d'escalade de dose sur la pharmacocinétique, l'innocuité et la tolérabilité de la rifapentine et les effets de l'augmentation des doses de rifapentine sur l'induction des enzymes métabolisantes chez des volontaires sains

Le but de cette étude est d'évaluer (1) l'innocuité et la tolérabilité de doses croissantes de rifapentine (RPT) administrées quotidiennement par voie orale ; (2) l'effet de doses croissantes de RPT sur l'activité de métabolisation enzymatique de l'isoforme 3A du cytochrome P450 (CYP3A), en utilisant une dose unique de midazolam (MDZ); et (3) l'effet de doses croissantes de RPT sur l'auto-induction du métabolisme de la RPT.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le jour 1, les volontaires recevront une dose unique de MDZ dosée à 15 mg par voie orale, et une analyse PK de 24 heures de MDZ et de son métabolite, le 1-OH-midazolam (1-OH-MDZ) sera effectuée. RPT (ou RIF) sera administré en une seule dose quotidienne (5, 10, 15 ou 20 mg/kg, selon la cohorte de doses) les jours 2 à 15 (14 doses). Une analyse PK sur 24 heures de la RPT (ou RIF) et de son métabolite 25-désacétyle (25-des-RPT) sera effectuée après la première dose (jour 2). Au jour 15, les volontaires reçoivent une deuxième dose unique de MDZ. Une analyse PK RPT (ou RIF) sur 72 heures et MDZ (et 1-OH-MDZ) sur 24 heures sera effectuée après la deuxième dose de MDZ à partir du jour 15. L'échantillonnage PK aura lieu à la fois sur une base hospitalière dans le Centre général de recherche clinique (GCRC) et sur une base ambulatoire dans la clinique de l'étude. Les volontaires subiront des évaluations d'événements indésirables (EI) à plusieurs reprises tout au long de l'étude.

Chaque cohorte de dose contiendra 6 sujets. Le dosage du RPT commencera à 5 mg/kg (6 volontaires) et augmentera par paliers de 5 mg/kg (6 volontaires chacun à 10, 15 et 20 mg/kg) jusqu'à une dose maximale de 20 mg/kg, sauf en cas de toxicité limitant la dose. (DLT) sont observés chez deux patients ou plus au sein d'une cohorte de doses, auquel cas une dose inférieure de 2,5 mg/kg à la dose précédente sera enrôlée pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT). De plus, une cohorte de 6 sujets recevra RIF à 10 mg/kg par jour, plutôt que RPT, comme bras de comparaison.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

37

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, États-Unis, 21287
        • Johns Hopkins University

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Oui

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Capacité et volonté de fournir un consentement éclairé écrit.
  2. Âge supérieur ou égal à 18 ans, et inférieur ou égal à 65 ans.
  3. Poids de 50-100 kg pour l'inscription dans les cohortes RPT
  4. Poids de 50-80 kg pour l'inscription dans la cohorte RIF

  5. Dans les 28 jours ou moins avant l'inscription, une numération globulaire complète avec un profil différentiel et complet de la chimie sérique, un test d'anticorps du VIH et un test d'anticorps de l'hépatite C seront effectués, avec les valeurs de laboratoire suivantes :

    1. Amino aspartate transférase (AST) sérique inférieure à la limite supérieure de la normale
    2. Niveau de bilirubine totale inférieur à la limite supérieure de la normale
    3. Créatinine sérique <1,5 mg/dL
    4. Hémoglobine supérieure à 12,0 pour les hommes, supérieure à 11,0 pour les femmes
    5. Numération plaquettaire supérieure ou égale à 125 000 /mm3
    6. Nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 250 /mm3
    7. Albumine sérique supérieure à 3,5 g/dL
    8. Test d'anticorps VIH négatif
    9. Ac anti-hépatite C négatif
  6. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse bHCG sérique négatif, réalisé lors du dépistage.
  7. Pendant l'étude et pendant 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, les femmes en âge de procréer doivent accepter de pratiquer une contraception barrière pendant la durée de l'étude.

Critère d'exclusion:

  1. Enceinte ou allaitante
  2. Intolérance ou allergie connue aux rifamycines
  3. Allergie aux benzodiazépines
  4. Utilisation d'antibiotiques à base de rifamycine dans les 30 jours précédant l'inscription
  5. Incapacité à prendre des médicaments par voie orale
  6. Trouble rénal, hépatique, cardiaque (sauf souffle cardiaque bénin) ou endocrinien ; ou malignité; ou immunodéprimé.
  7. Antécédents de toute maladie aiguë ou chronique nécessitant un traitement médical en cours.
  8. Chirurgie gastro-intestinale antérieure impliquant l'estomac, le système biliaire, le pancréas ou l'intestin grêle.
  9. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la capacité du sujet à participer au protocole.
  10. Toute consommation de drogues illicites au cours des 2 mois précédents. Les sujets doivent accepter de s'abstenir de consommer de l'alcool et des drogues illicites pendant l'étude. Les fumeurs doivent s'engager à s'abstenir de fumer ou à fumer moins de 5 cigarettes par jour.
  11. Utilisation actuelle de tout médicament sur ordonnance, y compris les contraceptifs oraux.
  12. Utilisation planifiée, au cours de l'étude du jour 0 jusqu'au dernier prélèvement sanguin PK, de l'un des éléments suivants : médicament(s) sur ordonnance, supplément(s) à base de plantes, vitamine(s), supplément(s) minéral(s), en vente libre médicament(s) ou jus de pamplemousse. Les sujets doivent accepter de s'abstenir de jus de pamplemousse pendant l'étude.
  13. Participation à toute autre étude de médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude et pendant l'étude.
  14. Impossibilité de participer aux visites pharmacocinétiques

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
ACTIVE_COMPARATOR: Contrôle de la rifampicine
Rifampine + midazolam
Médicament: Rifampine et midazolam
rifampicine - comprimé, 10 mg/kg, tous les jours 15 jours midazolam - sirop liquide, 15 mg, jours 1 et 15
EXPÉRIMENTAL: RPT 1
RPT Cohorte 1 - 5 mg/kg
Médicament: rifapentine et midazolam
rifapentine - comprimé, 5 mg/kg, tous les jours 15 jours midazolam - sirop liquide, 15 mg, jours 1 et 15
Médicament: rifapentine et midazolam
rifapentine - comprimé, 10 mg/kg, tous les jours 15 jours midazolam - sirop liquide, 15 mg, jours 1 et 15
Médicament: rifapentine et midazolam
rifapentine - comprimé, 15 mg/kg, tous les jours 15 jours midazolam - sirop liquide, 15 mg, jours 1 et 15
EXPÉRIMENTAL: RPT 2
RPT Cohorte 2 - 10 mg/kg
Médicament: rifapentine et midazolam
rifapentine - comprimé, 5 mg/kg, tous les jours 15 jours midazolam - sirop liquide, 15 mg, jours 1 et 15
Médicament: rifapentine et midazolam
rifapentine - comprimé, 10 mg/kg, tous les jours 15 jours midazolam - sirop liquide, 15 mg, jours 1 et 15
Médicament: rifapentine et midazolam
rifapentine - comprimé, 15 mg/kg, tous les jours 15 jours midazolam - sirop liquide, 15 mg, jours 1 et 15
EXPÉRIMENTAL: RPT 3
RPT Cohorte 3 - 15 mg/kg
Médicament: rifapentine et midazolam
rifapentine - comprimé, 5 mg/kg, tous les jours 15 jours midazolam - sirop liquide, 15 mg, jours 1 et 15
Médicament: rifapentine et midazolam
rifapentine - comprimé, 10 mg/kg, tous les jours 15 jours midazolam - sirop liquide, 15 mg, jours 1 et 15
Médicament: rifapentine et midazolam
rifapentine - comprimé, 15 mg/kg, tous les jours 15 jours midazolam - sirop liquide, 15 mg, jours 1 et 15
EXPÉRIMENTAL: RPT 4
RPT Cohorte 4 - 20 mg/kg
Médicament: rifapentine et midazolam
rifapentine - comprimé, 20 mg/kg, tous les jours 15 jours midazolam - sirop liquide, 15 mg, jours 1 et 15
Médicament: rifapentine et midazolam
rifapentine - comprimé, 2,5 mg/kg inférieur à la dose précédemment tolérée cohorte, tous les jours 15 jours midazolam - sirop liquide, 15 mg, jours 1 et 15
EXPÉRIMENTAL: RPT 5
RPT Cohort 5 - Dose maximale tolérée, si des toxicités limitant la dose sont observées
Médicament: rifapentine et midazolam
rifapentine - comprimé, 20 mg/kg, tous les jours 15 jours midazolam - sirop liquide, 15 mg, jours 1 et 15
Médicament: rifapentine et midazolam
rifapentine - comprimé, 2,5 mg/kg inférieur à la dose précédemment tolérée cohorte, tous les jours 15 jours midazolam - sirop liquide, 15 mg, jours 1 et 15

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec des événements indésirables de grade 2 ou supérieur au cours de l'essai de 26 jours
Délai: 26 jours
Nombre de participants avec des événements indésirables de grade 2 ou plus sur 26 jours
26 jours
Pharmacocinétique (ASC du RPT sur 24 heures après la dose)
Délai: jours : 2, 15
Déterminer et comparer la pharmacocinétique à l'état d'équilibre et la linéarité de la dose de doses quotidiennes croissantes de rifapentine dans des cohortes de doses de 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg et 20 mg/kg chez des volontaires sains après une dose unique (Jour 2) ou doses multiples (jour 15)
jours : 2, 15

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Midazolam, ASC plus de 12 heures après l'administration
Délai: jours : 1, 15
Comparer et décrire la pharmacocinétique d'une dose unique de midazolam seul (jour 1) par rapport au midazolam co-administré avec soit de la rifapentine à l'état d'équilibre à plusieurs doses quotidiennes (5, 10, 15 et 20 mg/kg) soit de la rifampicine à 10 mg /kg par jour (jour 15)
jours : 1, 15
Gènes transporteurs
Délai: jour 3
Déterminer les effets des polymorphismes des gènes transporteurs sur les paramètres PK de la rifampicine et de la rifapentine
jour 3
Concentrations de rifapentine à partir de taches de sang séché
Délai: jours 2, 3, 7, 10, 15, 16, 17, 18
Développer des méthodes de détermination des concentrations de rifapentine à partir de taches de sang séché sur du papier d'échantillonnage
jours 2, 3, 7, 10, 15, 16, 17, 18

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Johns Hopkins University

Collaborateurs

Sanofi
Centers for Disease Control and Prevention

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Kelly Dooley, MD, PhD, Johns Hopkins University
  • Chercheur principal: Susan Dorman, MD, Johns Hopkins Univeristy

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 avril 2010

Achèvement primaire (RÉEL)

1 février 2011

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 mars 2011

Dates d'inscription aux études

Première soumission

13 juillet 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

13 juillet 2010

Première publication (ESTIMATION)

14 juillet 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

7 mai 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

29 janvier 2019

Dernière vérification

1 janvier 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CDC-NCHHSTP-5779

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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