Etude Physiologique de l'Activité CYP3A Humaine (PiSA) (PiSA)

L'élimination d'un médicament dépend de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination (ADME). La quantification de la capacité ADME d'un patient peut aider à individualiser l'exposition cible en choisissant la dose correspondante requise pour cet individu. Le grand groupe de médicaments éliminés par les membres de la sous-famille des isoenzymes CYP3A représente environ 50 % de tous les médicaments commercialisés. La co-médication peut moduler l'activité du CYP3A de 400 fois soit en induisant l'expression d'isoenzymes, soit en inhibant l'enzyme exprimée. Par conséquent, en raison de la variabilité de l'activité du CYP3A, les doses requises de substrats du CYP3A varient considérablement d'un patient à l'autre et peuvent même varier rapidement au sein d'un même patient. Il existe un intérêt clinique à utiliser l'activité du CYP3A comme biomarqueur pour prédire le dosage optimal du médicament CYP3A, améliorer l'efficacité thérapeutique et minimiser les effets indésirables des médicaments.

La détermination de l'activité du CYP3A est généralement effectuée avec des doses orales de midazolam de 2 à 7,5 mg (phénotypage). Étant donné que les doses thérapeutiques ont des effets pharmacologiques et peuvent provoquer une sédation, en particulier si le CYP3A est inhibé, une approche de microdosage pour le phénotypage du CYP a été développée pour éviter toute activité pharmacologique. La pharmacocinétique du midazolam oral est linéaire sur une plage de 30 000 fois et des doses de 300 ng peuvent prédire de manière fiable les interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le kétoconazole.

L'objectif principal de cet essai est de déterminer l'activité du CYP3A en utilisant du midazolam microdosé délivré à partir d'une formulation orale désintégrante par rapport à une solution orale de midazolam. La formulation de désintégration orale est une forme d'application innovante qui faciliterait l'administration de la sonde de phénotypage dans des populations de patients particulières.