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Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von eskalierenden Rifapentin-Dosen bei gesunden Freiwilligen (TBTC S29B)

29. Januar 2019 aktualisiert von: Johns Hopkins University

Phase-I-Dosiseskalationsstudie zur Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von Rifapentin und den Auswirkungen steigender Dosen von Rifapentin auf die Induktion metabolisierender Enzyme bei gesunden Freiwilligen

Das Ziel dieser Studie ist die Bewertung (1) der Sicherheit und Verträglichkeit von eskalierenden Dosen von Rifapentin (RPT), die täglich oral verabreicht werden; (2) die Wirkung steigender RPT-Dosen auf die metabolisierende Aktivität des Enzyms Cytochrom P450 Isoform 3A (CYP3A) unter Verwendung von Midazolam (MDZ) in Einzeldosis; und (3) die Wirkung steigender RPT-Dosen auf die Autoinduktion des RPT-Metabolismus.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Am Tag 1 erhalten die Freiwilligen eine Einzeldosis MDZ in einer Dosis von 15 mg, die oral verabreicht wird, und es wird eine 24-Stunden-PK-Analyse von MDZ und seinem Metaboliten 1-OH-Midazolam (1-OH-MDZ) durchgeführt. RPT (oder RIF) wird als tägliche Einzeldosis (5, 10, 15 oder 20 mg/kg, je nach Dosiskohorte) an den Tagen 2–15 (14 Dosen) verabreicht. Nach der ersten Dosis (Tag 2) wird eine 24-Stunden-PK-Analyse von RPT (oder RIF) und seinem 25-Deacetyl-Metaboliten (25-des-RPT) durchgeführt. Am Tag 15 erhalten die Freiwilligen eine zweite Einzeldosis MDZ. Eine 72-stündige RPT- (oder RIF-) und 24-stündige MDZ- (und 1-OH-MDZ-) PK-Analyse wird nach der zweiten MDZ-Dosis, beginnend am 15. Tag, durchgeführt. Die PK-Probenahme erfolgt sowohl stationär im General Clinical Research Center (GCRC) als auch ambulant in der Studienklinik. Die Freiwilligen werden während der gesamten Studie mehrmals auf unerwünschte Ereignisse (AEs) untersucht.

Jede Dosiskohorte umfasst 6 Probanden. Die RPT-Dosierung beginnt bei 5 mg/kg (6 Freiwillige) und wird in Schritten von 5 mg/kg (6 Freiwillige mit jeweils 10, 15 und 20 mg/kg) bis zu einer Höchstdosis von 20 mg/kg erhöht, sofern keine dosislimitierenden Toxizitäten vorliegen (DLT) bei zwei oder mehr Patienten innerhalb einer Dosiskohorte beobachtet werden, in diesem Fall wird eine Dosis aufgenommen, die 2,5 mg/kg niedriger ist als die vorherige Dosis, um die maximal tolerierte Dosis (MTD) zu bestimmen. Darüber hinaus erhält eine Kohorte von 6 Probanden RIF mit 10 mg/kg täglich anstelle von RPT als Vergleichsarm.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

37

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21287
        • Johns Hopkins University

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Fähigkeit und Bereitschaft zur schriftlichen Einverständniserklärung.
  2. Alter größer oder gleich 18 Jahre und kleiner oder gleich 65 Jahre.
  3. Gewicht von 50-100 kg für die Aufnahme in die RPT-Kohorten
  4. Gewicht von 50-80 kg für die Aufnahme in die RIF-Kohorte

  5. Innerhalb von 28 oder weniger Tagen vor der Einschreibung wird ein vollständiges Blutbild mit differenziertem, umfassendem Serumchemieprofil, HIV-Antikörpertest und Hepatitis-C-Antikörpertest mit den folgenden Laborwerten durchgeführt:

    1. Serum-Aminoaspartat-Transferase (AST) unter der Obergrenze des Normalwerts
    2. Gesamtbilirubinspiegel unter der oberen Normgrenze
    3. Serum-Kreatinin < 1,5 mg/dl
    4. Hämoglobin größer als 12,0 für Männer, größer als 11,0 für Frauen
    5. Thrombozytenzahl größer oder gleich 125.000 /cu mm
    6. Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1250 /cu mm
    7. Serumalbumin über 3,5 g/dl
    8. HIV-Antikörpertest negativ
    9. Hepatitis-C-Antikörper negativ
  6. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer bHCG-Schwangerschaftstest im Serum, der beim Screening durchgeführt wird.
  7. Während der Studie und für 14 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, für die Dauer der Studie eine Barriere-Kontrazeption zu praktizieren.

Ausschlusskriterien:

  1. Schwanger oder stillend
  2. Bekannte Unverträglichkeit oder Allergie gegen Rifamycine
  3. Allergie gegen Benzodiazepine
  4. Verwendung von Rifamycin-Antibiotika in den 30 Tagen vor der Einschreibung
  5. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
  6. Nieren-, Leber-, Herz- (außer gutartige Herzgeräusche) oder endokrine Störung; oder Bösartigkeit; oder Immunschwäche.
  7. Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Krankheit, die eine aktuelle medizinische Therapie erfordert.
  8. Vorherige Magen-Darm-Operation mit Magen, Gallensystem, Bauchspeicheldrüse oder Dünndarm.
  9. Jeder medizinische Zustand, der nach Ansicht des Ermittlers die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, am Protokoll teilzunehmen.
  10. Jeglicher Konsum illegaler Drogen innerhalb der vorangegangenen 2 Monate. Die Probanden müssen zustimmen, während der Studie auf den Konsum von Alkohol und illegalen Drogen zu verzichten. Raucher müssen sich verpflichten, auf Zigaretten zu verzichten oder weniger als 5 Zigaretten pro Tag zu rauchen.
  11. Aktuelle Einnahme von verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich oraler Kontrazeptiva.
  12. Geplante Verwendung während der Studie von Tag 0 bis zur letzten PK-Blutabnahme von einem der folgenden: verschreibungspflichtige Medikamente, Kräuterzusätze, Vitamine, Mineralstoffzusätze, rezeptfrei Medikamente oder Grapefruitsaft. Die Probanden müssen zustimmen, während der Studie auf Grapefruitsaft zu verzichten.
  13. Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt und während der Studie.
  14. Unfähigkeit, an pharmakokinetischen Besuchen teilzunehmen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
ACTIVE_COMPARATOR: Rifampin-Kontrolle
Rifampin + Midazolam
Arzneimittel: Rifampin & Midazolam
Rifampin – Tablette, 10 mg/kg, täglich 15 Tage Midazolam – flüssiger Sirup, 15 mg, Tag 1 und 15
EXPERIMENTAL: RPT 1
RPT Kohorte 1 - 5 mg/kg
Arzneimittel: Rifapentin & Midazolam
Rifapentin – Tablette, 5 mg/kg, täglich 15 Tage Midazolam – flüssiger Sirup, 15 mg, Tag 1 und 15
Arzneimittel: Rifapentin & Midazolam
Rifapentin – Tablette, 10 mg/kg, täglich 15 Tage Midazolam – flüssiger Sirup, 15 mg, Tag 1 und 15
Arzneimittel: Rifapentin & Midazolam
Rifapentin – Tablette, 15 mg/kg, täglich 15 Tage Midazolam – flüssiger Sirup, 15 mg, Tag 1 und 15
EXPERIMENTAL: RPT 2
RPT Kohorte 2 – 10 mg/kg
Arzneimittel: Rifapentin & Midazolam
Rifapentin – Tablette, 5 mg/kg, täglich 15 Tage Midazolam – flüssiger Sirup, 15 mg, Tag 1 und 15
Arzneimittel: Rifapentin & Midazolam
Rifapentin – Tablette, 10 mg/kg, täglich 15 Tage Midazolam – flüssiger Sirup, 15 mg, Tag 1 und 15
Arzneimittel: Rifapentin & Midazolam
Rifapentin – Tablette, 15 mg/kg, täglich 15 Tage Midazolam – flüssiger Sirup, 15 mg, Tag 1 und 15
EXPERIMENTAL: RPT 3
RPT Kohorte 3 – 15 mg/kg
Arzneimittel: Rifapentin & Midazolam
Rifapentin – Tablette, 5 mg/kg, täglich 15 Tage Midazolam – flüssiger Sirup, 15 mg, Tag 1 und 15
Arzneimittel: Rifapentin & Midazolam
Rifapentin – Tablette, 10 mg/kg, täglich 15 Tage Midazolam – flüssiger Sirup, 15 mg, Tag 1 und 15
Arzneimittel: Rifapentin & Midazolam
Rifapentin – Tablette, 15 mg/kg, täglich 15 Tage Midazolam – flüssiger Sirup, 15 mg, Tag 1 und 15
EXPERIMENTAL: RPT 4
RPT Kohorte 4 – 20 mg/kg
Arzneimittel: Rifapentin und Midazolam
Rifapentin – Tablette, 20 mg/kg, täglich 15 Tage Midazolam – flüssiger Sirup, 15 mg, Tag 1 und 15
Arzneimittel: Rifapentin und Midazolam
Rifapentin – Tablette, 2,5 mg/kg niedriger als die zuvor tolerierte Dosis Kohorte, täglich 15 Tage Midazolam – flüssiger Sirup, 15 mg, Tag 1 und 15
EXPERIMENTAL: RPT 5
RPT Kohorte 5 – Maximal tolerierte Dosis, wenn dosislimitierende Toxizitäten beobachtet werden
Arzneimittel: Rifapentin und Midazolam
Rifapentin – Tablette, 20 mg/kg, täglich 15 Tage Midazolam – flüssiger Sirup, 15 mg, Tag 1 und 15
Arzneimittel: Rifapentin und Midazolam
Rifapentin – Tablette, 2,5 mg/kg niedriger als die zuvor tolerierte Dosis Kohorte, täglich 15 Tage Midazolam – flüssiger Sirup, 15 mg, Tag 1 und 15

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen des Grades 2 oder höher im Verlauf der 26-tägigen Studie
Zeitfenster: 26 Tage
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen vom Grad 2 oder höher über 26 Tage
26 Tage
Pharmakokinetik (AUC von RPT über 24 Stunden nach der Einnahme)
Zeitfenster: Tage: 2, 15
Bestimmung und Vergleich der Steady-State-Pharmakokinetik und Dosislinearität von steigenden Tagesdosen von Rifapentin in Dosiskohorten von 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg und 20 mg/kg bei gesunden Probanden nach einer Einzeldosis (Day 2) oder mehrere Dosen (Tag 15)
Tage: 2, 15

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Midazolam, AUC über 12 Stunden nach Einnahme
Zeitfenster: Tage: 1, 15
Zum Vergleich und zur Beschreibung der Pharmakokinetik von Einzeldosis-Midazolam allein (Tag 1) im Vergleich zu Midazolam, das entweder zusammen mit Rifapentin im Steady-State in mehreren Tagesdosen (5, 10, 15 und 20 mg/kg) oder Rifampin bei 10 mg verabreicht wird /kg täglich (Tag 15)
Tage: 1, 15
Transporter-Gene
Zeitfenster: Tag 3
Bestimmung der Auswirkungen von Polymorphismen von Transportergenen auf Rifampin- und Rifapentin-PK-Parameter
Tag 3
Rifapentin-Konzentrationen aus getrockneten Blutflecken
Zeitfenster: Tage 2, 3, 7, 10, 15, 16, 17, 18
Entwicklung von Methoden zur Bestimmung von Rifapentin-Konzentrationen aus getrockneten Blutflecken auf Probenpapier
Tage 2, 3, 7, 10, 15, 16, 17, 18

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Johns Hopkins University

Mitarbeiter

Sanofi
Centers for Disease Control and Prevention

Ermittler

  • Hauptermittler: Kelly Dooley, MD, PhD, Johns Hopkins University
  • Hauptermittler: Susan Dorman, MD, Johns Hopkins Univeristy

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. April 2010

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. Februar 2011

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. März 2011

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

13. Juli 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

13. Juli 2010

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

14. Juli 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

7. Mai 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

29. Januar 2019

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CDC-NCHHSTP-5779

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