Une étude sur le sorafénib chez des patients atteints de mélanome uvéal métastatique chimio-nébuleuse (STREAM)

Justification du traitement du mélanome uvéal avec le sorafenib Une meilleure compréhension de la pathogenèse moléculaire des cancers a conduit à une nouvelle génération d'agents thérapeutiques qui interfèrent avec une voie spécifique critique dans le développement ou la progression tumorale. Bien qu'aucun gène spécifique n'ait été lié à la pathogenèse du mélanome uvéal, qui diffère significativement de celle du mélanome cutané, des progrès ont été réalisés dans l'identification de cibles potentielles impliquées dans l'apoptose, la prolifération, l'invasion, les métastases et l'angiogenèse du mélanome uvéal. En conséquence, l'amélioration de la thérapie systémique du mélanome uvéal métastatique pourrait être obtenue en utilisant des agents moléculairement ciblés qui sont actuellement utilisés en clinique ainsi que des agents testés dans des essais cliniques. Des études précliniques suggèrent un bénéfice potentiel des inhibiteurs de Bcl-2, de l'ubiquitine-protéasome, de l'histone désactylase, de la protéine kinase activée par un mitogène et des voies phosphatidylinositol-3-kinase-AKT, et des récepteurs tyrosine kinases. Les modificateurs des molécules d'adhésion, la métalloprotéinase matricielle et les facteurs angiogéniques ont également démontré un bénéfice potentiel. (Triozzi et al, 2008).

Ainsi, le sorafénib en tant qu'inhibiteur multi-kinase oral qui cible la voie de signalisation Raf/MEK/ERK (CRAF, BRAF, V600E BRAF) dans la cellule et les récepteurs tyrosine kinases (RTK) tels que VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR- ß impliqué dans la prolifération des cellules tumorales et l'angiogenèse peut potentiellement conduire à un bénéfice pour les patients atteints de mélanome uvéal métastatique en termes de contrôle de la maladie et de prolongation de la survie.

Dans un essai de registre adapté aux BPC et approuvé par le comité d'éthique d'Essen, 62 patients atteints de mélanome uvéal métastatique ont reçu un traitement par sorafénib dans le cadre d'un usage compassionnel. La survie globale médiane était de 10,8 mois chez les patients recevant 200 mg bid de sorafenib et de 7,1 mois chez les patients recevant 400 mg bid (Scheulen et al, 2011). Ces résultats de traitement sont encourageants pour une étude plus approfondie du traitement par sorafenib chez les patients atteints de mélanome uvéal métastatique dans un essai randomisé, un bénéfice potentiel de ce traitement systémique est anticipé.

Justification du choix d'un modèle d'essai d'arrêt randomisé Le modèle d'essai d'arrêt randomisé (RDT), proposé pour la première fois en 1975 (Amery et al, 1975), vise à évaluer l'activité clinique d'un médicament tout en minimisant l'utilisation d'un placebo. Tous les patients reçoivent le médicament à l'étude pendant une période de rodage initiale, suivie d'une attribution aléatoire de répondeurs potentiels au médicament à l'étude ou au placebo (Amery et al, 1975 ; Kopec et al, 1993). La conception des TDR fournit des groupes de traitement d'étude plus homogènes en sélectionnant des patients avec une réponse prédéfinie et permet l'évaluation de l'activité clinique d'un médicament avec moins de patients et une puissance statistique accrue. Ainsi, cette conception de l'étude est particulièrement utile pour distinguer l'activité anticancéreuse du médicament et l'histoire naturelle de la maladie sous-jacente (Kopec et al, 1993 ; Jain L et al, 2006 ; Rosner et al, 2002). Comme l'a souligné Rosner, la conception du RDT est une conception d'étude de phase II réalisable pour évaluer l'activité possible des agents anticancéreux cytostatiques alors que, historiquement, l'efficacité des médicaments anticancéreux a été évaluée comme étant cytotoxique (Rosner et al, 2002).

Comme indiqué à la rubrique 3.2, le sorafenib est un inhibiteur multi-kinase oral qui cible la voie de signalisation Raf/MEK/ERK dans la cellule et les récepteurs tyrosine kinases (RTK) tels que VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR-ß impliqués dans la prolifération des cellules tumorales et l'angiogenèse. Le principal avantage clinique du sorafenib devrait être la stabilisation de la maladie plutôt que le rétrécissement de la tumeur. Étant donné que la stabilisation de la maladie est considérablement influencée par la maladie naturelle d'une maladie, la conception du TDR a été choisie dans plusieurs essais de phase II évaluant l'activité possible du sorafénib (tels que Ratain et al, 2006 ; Eisen et al, 2006 ; Pacey et al, 2009) Compte tenu du fait que le mélanome uvéal est une maladie rare avec des facteurs pronostiques vraisemblablement non identifiés, la conception du TDR semble être utile pour une évaluation objective du temps jusqu'à la progression et de la survie globale.

La conception du TDR garantira que tous les patients reçoivent un traitement au sorafenib pendant une phase de rodage de 8 semaines et recevront un traitement supplémentaire au sorafenib s'ils présentent une réponse (réponse complète ou réponse partielle). Les patients qui présentent une progression tumorale au cours de cette phase de rodage ne resteront pas dans l'étude mais pourront se voir proposer un traitement alternatif. Les patients qui présentent une stabilisation tumorale (maladie stable) seront randomisés en double aveugle pour recevoir soit le sorafénib, soit le placebo. Des évaluations de la réponse tumorale seront effectuées toutes les 8 semaines, en cas de progression, le patient sera levé en aveugle et se verra proposer un retraitement avec du sorafénib s'il avait été randomisé pour recevoir un placebo. Ainsi, si le patient progresse, la durée maximale effective d'une éventuelle application de placebo est limitée à huit semaines.

Évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement des patients atteints de mélanome uvéal métastatique avec le sorafenib Sur la base de la justification du traitement des patients atteints de mélanome uvéal métastatique avec le sorafenib et de notre propre expérience clinique chez un nombre limité de patients atteints de mélanome uvéal métastatique traités avec le sorafenib dans le cadre d'un usage compassionnel (section 3.3), un bénéfice potentiel de ce traitement systémique est anticipé.

Les principaux effets secondaires potentiels du traitement oral continu par sorafenib sont le syndrome main-pied, la diarrhée et l'augmentation de la pression artérielle qui peuvent être efficacement réduites soit par une réduction de la dose, soit par l'arrêt du traitement par sorafenib en cas de syndrome main-pied ou de diarrhée ou antihypertoniques en cas d'augmentation de la pression artérielle.

De plus, l'administration de sorafénib (prise orale) signifie moins d'hospitalisations et constitue ainsi une amélioration de la qualité de vie.

Ainsi, le traitement par sorafénib est un traitement potentiellement efficace des patients atteints de mélanome uvéal métastatique sans effets secondaires graves.

En cas d'évaluation à court terme d'une efficacité antitumorale inappropriée, les patients ont le choix entre des stratégies de traitement alternatives soit par perfusion hépatique intra-artérielle avec de la fotémustine ou du melphalan en cas de maladie métastatique confinée au foie, soit par une chimiothérapie de rattrapage. Cependant, il convient de noter que ces traitements ne représentent pas des options thérapeutiques alternatives établies et autorisées. Le seul essai randomisé de phase III comparant l'administration intra-artérielle hépatique de fotémustine à la fotémustine systémique intraveineuse en ce qui concerne la survie globale comme critère d'évaluation principal est toujours en cours (EORTC 18021), toutes les autres expériences sont basées sur de petits essais de phase II ou sur des décisions thérapeutiques individuelles comme décrit dans rubrique 3.1. Tout traitement locorégional tel que la chirurgie ou la perfusion intra-artérielle hépatique de fotémustine ou de méphalan nécessite que le patient ne souffre pas de métastases disséminées du foie ou de localisation extrahépatique des métastases.

Toute mise en place d'un cathéter intra-artériel et, dans une moindre mesure, d'un cathéter intraveineux est associée à des risques de thrombose du cathéter, de luxation, de sténose/obstruction du cathéter ou de fuite.

Les principaux effets indésirables graves du melphalan et de la fotémustine sont une myélotoxicité avec anémie, leucopénie et thrombocytopénie et le risque de développer une leucémie aiguë, une toxicité gastro-intestinale avec nausées, vomissements et diarrhée, des réactions allergiques, une alopécie, une pneumonie interstitielle, des troubles de la fonction hépatique et des troubles de la fonction rénale.

Compte tenu du mauvais pronostic du mélanome uvéal métastatique et compte tenu de l'absence d'un traitement établi pour traiter le mélanome uvéal métastatique, la relation bénéfice-risque de l'étude est évaluée comme positive. Le bénéfice possible du contrôle de la maladie avec le sorafenib l'emporte sur le risque d'effets secondaires possibles du sorafenib. Les options de traitement alternatives font également l'objet d'investigations plus approfondies, ont probablement des effets secondaires plus graves et affectent certainement beaucoup plus la qualité de vie en raison de l'application intra-artérielle/intraveineuse par perfusion, contrairement à la prise orale de sorafenib.