A szorafenib vizsgálata kemonatív metasztatikus uvealis melanomában szenvedő betegeknél (STREAM)

Az uvealis melanoma szorafenib-kezelésének indoklása A rákos megbetegedések molekuláris patogenezisének jobb megértése a terápiás szerek új generációjához vezetett, amelyek megzavarják a tumor fejlődésében vagy progressziójában kritikus specifikus útvonalat. Bár nem kapcsoltak specifikus géneket az uvealis melanoma patogeneziséhez, amely jelentősen különbözik a bőr melanómáétól, előrelépés történt az uvealis melanoma apoptózisában, proliferációjában, inváziójában, metasztázisában és angiogenezisében szerepet játszó potenciális célpontok azonosításában. Ennek megfelelően a metasztatikus uvealis melanoma szisztémás terápiájának javítása a jelenleg klinikai használatban lévő molekulárisan célzott szerek, valamint a klinikai vizsgálatok során tesztelt szerek alkalmazásával érhető el. A preklinikai vizsgálatok a Bcl-2, az ubiquitin-proteaszóma, a hiszton-deaktiláz, a mitogén által aktivált protein kináz és a foszfatidil-inozitol-3-kináz-AKT útvonalak, valamint a receptor tirozin kinázok gátlóinak potenciális előnyeire utalnak. Az adhéziós molekulák, a mátrix metalloproteináz és az angiogén faktorok módosítói szintén potenciális előnyöket mutattak. (Triozzi et al, 2008).

Így a szorafenib, mint orális multikináz inhibitor, amely a Raf/MEK/ERK jelátviteli útvonalat (CRAF, BRAF, V600E BRAF) célozza meg a sejtben és a receptor tirozin kinázokban (RTK-k), mint például a VEGFR-2, VEGFR-3 és PDGFR- A tumorsejtek proliferációjában és angiogenezisében részt vevő ß potenciálisan előnyökkel járhat a metasztatikus uvealis melanomában szenvedő betegek számára a betegség szabályozása és a túlélés meghosszabbítása szempontjából.

Az esseni etikai bizottság által jóváhagyott, GCP-hez igazított regiszter vizsgálatban 62, metasztatikus uvealis melanomában szenvedő beteg részesült szorafenib kezelésben, az engedélyezési alapon. A medián teljes túlélés 10,8 hónap volt a naponta kétszer 200 mg szorafenibet kapó betegeknél és 7,1 hónap a naponta kétszer 400 mg-ot kapó betegeknél (Scheulen és mtsai, 2011). Ezek a kezelési eredmények biztatóak a szorafenib-kezelés további vizsgálatára metasztatikus uvealis melanomában szenvedő betegeknél egy randomizált vizsgálatban, e szisztémás kezelés potenciális előnye várható.

A randomizált abbahagyó vizsgálati terv kiválasztásának indoklása A randomizált megszakítási vizsgálat (RDT) terv, amelyet először 1975-ben javasoltak (Amery és mtsai, 1975), célja egy gyógyszer klinikai aktivitásának felmérése, miközben minimalizálja a placebo alkalmazását. Minden beteg vizsgálati gyógyszert kap a kezdeti befutási időszakra, majd a potenciális válaszadók véletlenszerű besorolása a vizsgált gyógyszerre vagy a placebóra (Amery és mtsai, 1975; Kopec és mtsai, 1993). Az RDT tervezése homogénebb vizsgálati kezelési csoportokat biztosít azáltal, hogy előre meghatározott válaszreakcióval rendelkező betegeket választ ki, és lehetővé teszi a gyógyszer klinikai aktivitásának értékelését kevesebb beteggel és nagyobb statisztikai erővel. Így ez a vizsgálati terv különösen hasznos a gyógyszer rákellenes hatásának és az alapbetegség természetes történetének megkülönböztetésére (Kopec és mtsai, 1993; Jain L et al, 2006; Rosner és mtsai, 2002). Amint Rosner rámutatott, az RDT-terv megvalósítható II. fázisú vizsgálati terv a citosztatikus rákellenes szerek lehetséges aktivitásának értékelésére, míg a történelmileg a rákellenes gyógyszerek hatékonyságát citotoxikusnak értékelték (Rosner et al, 2002).

A 3.2 pontban leírtak szerint a szorafenib egy orális multikináz inhibitor, amely a Raf/MEK/ERK jelátviteli útvonalat célozza meg a sejtben és a receptor tirozin kinázokban (RTK-k), mint például a VEGFR-2, VEGFR-3 és PDGFR-ß tumorsejtek proliferációja és angiogenezise. A sorafenib elsődleges klinikai előnye a betegség stabilizálása, nem pedig a tumor zsugorodása. Mivel a betegség stabilizálódását jelentősen befolyásolja a betegség természetes betegsége, az RDT-tervet több, a szorafenib lehetséges aktivitását értékelő II. fázisú vizsgálatban választották (például Ratain és mtsai, 2006; Eisen és mtsai, 2006; Pacey és mtsai, 2009). Figyelembe véve, hogy az uveális melanoma egy ritka betegség, feltehetően nem azonosított prognosztikai tényezőkkel, az RDT tervezése hasznosnak tűnik a progresszióig eltelt idő és az általános túlélés objektív értékeléséhez.

Az RDT-tervezés biztosítja, hogy minden beteg kapjon szorafenib-kezelést egy 8 hetes bevezető fázisban, és további szorafenib-kezelésben részesüljön, ha választ tapasztal (teljes választ vagy részleges választ). Azok a betegek, akiknél a tumor progresszióját tapasztalják ebben a befutási fázisban, nem maradnak a vizsgálatban, hanem alternatív kezelést ajánlhatnak fel nekik. Azokat a betegeket, akiknél a tumor stabilizálódása (stabil betegség) tapasztalható, kettős vakon randomizálják a szorafenibre vagy a placebóra. A tumorválasz értékelését 8 hetente végzik el, progresszió esetén a beteget meg kell szüntetni, és ismételt kezelést ajánlanak fel szorafenibbel, ha randomizálták volna placebóra. Így, ha a beteg progressziót tapasztal, a lehetséges placebo-alkalmazás tényleges maximális időtartama nyolc hétre korlátozódik.

Áttétes uvealis melanomában szenvedő betegek szorafenibbel történő kezelésének kockázat-haszon értékelése Az áttétes uvealis melanomában szenvedő betegek szorafenibbel történő kezelésének indoklása és saját klinikai tapasztalatai alapján, korlátozott számú, áttétes uvealis melanomában szenvedő, szorafenibbel kezelt betegnél. alapján (3.3. szakasz), e szisztémás kezelés potenciális előnye várható.

A szorafenib folyamatos orális kezelés fő lehetséges mellékhatásai a kéz-láb szindróma, a hasmenés és a vérnyomás-emelkedés, amely hatékonyan csökkenthető akár dóziscsökkentéssel, akár a szorafenib kezelés abbahagyásával kéz-láb szindróma vagy hasmenés, ill. vérnyomás-emelkedés esetén vérnyomáscsökkentő szerek.

Továbbá a sorafenib (szájon át történő bevétel) alkalmazása kevesebb kórházi kezelést jelent, és így az életminőség javulását jelenti.

Így a szorafenib-kezelés súlyos mellékhatások nélkül potenciálisan hatékony kezelést jelent a metasztatikus uvealis melanomában szenvedő betegek számára.

A nem megfelelő daganatellenes hatás rövid távú értékelése esetén a betegeknek alternatív kezelési stratégiákra van lehetőségük akár intraartériás májperfúzióval fotemusztinnal vagy melfalánnal a májra korlátozódó áttétes betegség esetén, vagy mentő kemoterápiával. Meg kell azonban jegyezni, hogy ezek a kezelések nem jelentenek megalapozott és engedélyezett alternatív kezelési lehetőségeket. Az egyetlen randomizált III. fázisú vizsgálat, amely az intraartériás hepatikus fotemusztin beadását az intravénás szisztémás fotemusztinnal hasonlította össze a teljes túlélés szempontjából elsődleges végpontként (EORTC 18021), minden egyéb tapasztalat kis II. fázisú vizsgálatokon vagy egyéni kezelési döntéseken alapul, amint azt a szakasz 3.1. Bármilyen lokoregionális kezelés, például műtét vagy intraartériás májinfúzió fotemusztinnal vagy mefalánnal megköveteli, hogy a beteg ne szenvedjen disszeminált májmetasztázisban vagy metasztázisok extrahepatikus lokalizációjában.

Az intraartériás katéter és kisebb mértékben az intravénás katéter elhelyezése a katéter trombózisának, diszlokációjának, katéter szűkületének/elzáródásának vagy szivárgásának kockázatával jár.

A melfalán és a fotemusztin fő súlyos mellékhatásai a myelotoxicitás anémiával, leukopenia és thrombocytopenia, valamint az akut leukémia kialakulásának kockázata, gyomor-bélrendszeri toxicitás hányingerrel, hányással és hasmenéssel, allergiás reakciók, alopecia, intersticiális tüdőgyulladás, májműködési zavarok és veseműködési zavarok.

Figyelembe véve a metasztatikus uvealis melanoma rossz prognózisát, és figyelembe véve a metasztatikus uvealis melanoma kezelésére kidolgozott kezelés hiányát, a vizsgálat kockázat-haszon viszonyát pozitívnak értékelték. A szorafenibbel történő betegségkontroll elérésének lehetséges előnye meghaladja a szorafenib lehetséges mellékhatásainak kockázatát. Az alternatív kezelési lehetőségek szintén további vizsgálat tárgyát képezik, valószínűleg súlyosabb mellékhatásaik vannak, és minden bizonnyal sokkal jobban befolyásolják az életminőséget az intraarteriális/intravénás infúziós alkalmazás eredményeként, ellentétben a szorafenib szájon át történő bevételével.