Een studie van Sorafenib bij patiënten met chemonaive gemetastaseerd oogmelanoom (STREAM)

Rationale voor de behandeling van oogmelanoom met sorafenib Een beter begrip van de moleculaire pathogenese van kankers heeft geleid tot een nieuwe generatie therapeutische middelen die interfereren met een specifieke route die essentieel is voor de ontwikkeling of progressie van tumoren. Hoewel er geen specifieke genen zijn gekoppeld aan de pathogenese van oogmelanoom, dat significant verschilt van dat van huidmelanoom, is er vooruitgang geboekt bij het identificeren van potentiële doelwitten die betrokken zijn bij oogmelanoom-apoptose, proliferatie, invasie, metastase en angiogenese. Dienovereenkomstig zou verbetering van de systemische therapie van gemetastaseerd oogmelanoom kunnen worden bereikt door moleculair gerichte middelen te gebruiken die momenteel in klinisch gebruik zijn, evenals middelen die in klinische onderzoeken worden getest. Preklinische studies suggereren mogelijk voordeel van remmers van Bcl-2, ubiquitine-proteasoom, histondeactylase, mitogeen-geactiveerde proteïnekinase en fosfatidylinositol-3-kinase-AKT-routes, en receptortyrosinekinasen. Modificatoren van adhesiemoleculen, matrixmetalloproteïnase en angiogene factoren hebben ook een potentieel voordeel aangetoond. (Triozzi et al, 2008).

Dus sorafenib als orale multikinaseremmer die zich richt op de Raf/MEK/ERK-signaalroute (CRAF, BRAF, V600E BRAF) in de cel en receptortyrosinekinasen (RTK's) zoals VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR- ß die betrokken zijn bij tumorcelproliferatie en angiogenese kan mogelijk leiden tot een voordeel voor patiënten met gemetastaseerd oogmelanoom in termen van ziektecontrole en verlenging van de overleving.

In een GCP-aangepast registeronderzoek, goedgekeurd door de ethische commissie in Essen, werden 62 patiënten met gemetastaseerd oogmelanoom behandeld met sorafenib op basis van 'compassionate use'. De mediane totale overleving was 10,8 maanden bij patiënten die tweemaal daags 200 mg sorafenib kregen en 7,1 maanden bij patiënten die tweemaal daags 400 mg kregen (Scheulen et al, 2011). Deze behandelingsresultaten zijn bemoedigend voor verder onderzoek naar de behandeling met sorafenib bij patiënten met gemetastaseerd oogmelanoom in een gerandomiseerde studie, een potentieel voordeel van deze systemische behandeling wordt verwacht.

Reden voor de keuze van een opzet voor een gerandomiseerde stopzettingsproef De opzet voor een gerandomiseerde stopzettingsproef (RDT), voor het eerst voorgesteld in 1975 (Amery et al, 1975), heeft tot doel de klinische activiteit van een geneesmiddel te beoordelen terwijl het gebruik van placebo wordt geminimaliseerd. Alle patiënten krijgen het onderzoeksgeneesmiddel voor een initiële inloopperiode, gevolgd door willekeurige toewijzing van potentiële responders aan het onderzoeksgeneesmiddel of de placebo (Amery et al, 1975; Kopec et al, 1993). RDT-ontwerp biedt meer homogene studiebehandelingsgroepen door patiënten met een vooraf gedefinieerde respons te selecteren, en maakt de evaluatie van de klinische activiteit van een geneesmiddel mogelijk met minder patiënten en een grotere statistische kracht. Dit onderzoeksontwerp is dus vooral nuttig om de antikankeractiviteit van het medicijn en het natuurlijke beloop van de onderliggende ziekte te onderscheiden (Kopec et al, 1993; Jain L et al, 2006; Rosner et al, 2002). Zoals Rosner opmerkt, is het RDT-ontwerp een haalbaar fase II-onderzoeksontwerp voor het evalueren van de mogelijke activiteit van cytostatische antikankermiddelen, terwijl historisch gezien de werkzaamheid van geneesmiddelen tegen kanker werd beoordeeld als zijnde cytotoxisch (Rosner et al, 2002).

Zoals vermeld in rubriek 3.2 is sorafenib een orale multikinaseremmer die zich richt op de Raf/MEK/ERK-signaalroute in de cel en op receptortyrosinekinasen (RTK's) zoals VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-ß die betrokken zijn bij tumorcelproliferatie en angiogenese. Het primaire klinische voordeel van sorafenib is naar verwachting ziektestabilisatie in plaats van tumorkrimp. Aangezien ziektestabilisatie aanzienlijk wordt beïnvloed door de natuurlijke ziekte van een ziekte, werd het RDT-ontwerp gekozen in verschillende fase II-onderzoeken die de mogelijke activiteit van sorafenib evalueerden (zoals Ratain et al, 2006; Eisen et al, 2006; Pacey et al, 2009) Rekening houdend met het feit dat oogmelanoom een ​​zeldzame ziekte is met vermoedelijk niet-geïdentificeerde prognostische factoren, lijkt het RDT-ontwerp nuttig voor objectieve evaluatie van de tijd tot progressie en algehele overleving.

Het RDT-ontwerp zorgt ervoor dat alle patiënten een behandeling met sorafenib krijgen gedurende een inloopfase van 8 weken en verder worden behandeld met sorafenib als ze een respons ervaren (volledige respons of gedeeltelijke respons). Patiënten die tijdens deze inloopfase tumorprogressie ervaren, blijven niet in het onderzoek, maar krijgen mogelijk een alternatieve behandeling aangeboden. Patiënten die tumorstabilisatie (stabiele ziekte) ervaren, worden dubbelblind gerandomiseerd naar sorafenib of placebo. Tumorresponsbeoordelingen zullen elke 8 weken worden uitgevoerd, in het geval van progressie wordt de blindheid van de patiënt opgeheven en wordt herbehandeling met sorafenib aangeboden als hij gerandomiseerd was naar placebo. Dus als de patiënt progressie ervaart, is de effectieve maximale duur van een mogelijke placebotoepassing beperkt tot acht weken.

Risico-batenanalyse van de behandeling van patiënten met gemetastaseerd oogmelanoom met sorafenib Gebaseerd op de grondgedachte voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd oogmelanoom met sorafenib en eigen klinische ervaring bij een beperkt aantal patiënten met gemetastaseerd oogmelanoom die werden behandeld met sorafenib voor 'compassionate use' basis (rubriek 3.3), wordt een potentieel voordeel van deze systemische behandeling verwacht.

De belangrijkste mogelijke bijwerkingen van de continue orale behandeling met sorafenib zijn hand-voetsyndroom, diarree en verhoging van de bloeddruk, die effectief kunnen worden verminderd door dosisverlaging of stopzetting van de behandeling met sorafenib in geval van hand-voetsyndroom of diarree of antihypertonische middelen in geval van verhoging van de bloeddruk.

Verder betekent de toediening van sorafenib (orale inname) minder ziekenhuisopnames en dus een verbetering van de kwaliteit van leven.

Behandeling met sorafenib is dus een potentieel effectieve behandeling van patiënten met gemetastaseerd oogmelanoom zonder ernstige bijwerkingen.

In het geval van kortetermijnevaluatie van ongeschikte antitumorwerkzaamheid hebben patiënten de keuze voor alternatieve behandelingsstrategieën, hetzij door intra-arteriële leverperfusie met fotemustine of melfalan in geval van gemetastaseerde ziekte die beperkt is tot de lever, of door middel van salvage-chemotherapie. Er moet echter worden opgemerkt dat deze behandelingen geen gevestigde en goedgekeurde alternatieve behandelingsopties zijn. Het enige gerandomiseerde fase III-onderzoek waarin intra-arteriële hepatische fotemustinetoediening wordt vergeleken met intraveneuze systemische fotemustine met betrekking tot algehele overleving als primair eindpunt, loopt nog (EORTC 18021). Alle andere ervaringen zijn gebaseerd op kleine fase II-onderzoeken of individuele behandelingsbeslissingen zoals beschreven in paragraaf 3.1. Elke locoregionale behandeling zoals chirurgie of intra-arteriële leverinfusie met fotemustine of mefalan vereist dat de patiënt geen gedissemineerde levermetastasen of extrahepatische lokalisatie van metastasen heeft.

Elke plaatsing van een intra-arteriële katheter en in mindere mate een intraveneuze katheter gaat gepaard met de risico's van kathetertrombose, dislocatie, katheterstenose/obstructie of lekkage.

De belangrijkste ernstige bijwerkingen van melfalan en fotemustine zijn myelotoxiciteit met anemie, leukopenie en trombocytopenie en het risico op het ontwikkelen van acute leukemie, gastro-intestinale toxiciteit met misselijkheid, braken en diarree, allergische reacties, alopecia, interstitiële pneumonie, leverfunctiestoornissen en nierfunctiestoornissen.

Gezien de slechte prognose van gemetastaseerd oogmelanoom en rekening houdend met het ontbreken van een gevestigde behandeling voor de behandeling van gemetastaseerd oogmelanoom, wordt de risico-batenverhouding van het onderzoek als positief beoordeeld. Het mogelijke voordeel van het bereiken van ziektebestrijding met sorafenib weegt zwaarder dan het risico van mogelijke bijwerkingen van sorafenib. Alternatieve behandelingsopties worden eveneens verder onderzocht, hebben waarschijnlijk ernstiger bijwerkingen en hebben zeker een veel grotere impact op de kwaliteit van leven als gevolg van de intra-arteriële/intraveneuze infusietoediening in tegenstelling tot orale inname van sorafenib.