Badanie sorafenibu u pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej po chemioterapii (STREAM)

Uzasadnienie leczenia czerniaka błony naczyniowej oka sorafenibem Lepsze zrozumienie molekularnej patogenezy nowotworów doprowadziło do powstania nowej generacji środków terapeutycznych, które zakłócają określony szlak krytyczny dla rozwoju lub progresji nowotworu. Chociaż żadne specyficzne geny nie zostały powiązane z patogenezą czerniaka błony naczyniowej oka, który znacząco różni się od czerniaka skóry, poczyniono postępy w identyfikacji potencjalnych celów zaangażowanych w apoptozę czerniaka błony naczyniowej, proliferację, inwazję, przerzuty i angiogenezę. W związku z tym poprawę terapii ogólnoustrojowej przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka można osiągnąć stosując środki ukierunkowane molekularnie, które są obecnie stosowane klinicznie, jak również środki testowane w badaniach klinicznych. Badania przedkliniczne wskazują na potencjalną korzyść ze stosowania inhibitorów szlaków Bcl-2, ubikwityny-proteasomu, deaktylazy histonowej, kinazy białkowej aktywowanej mitogenem i kinazy fosfatydyloinozytolu-3-AKT oraz receptorowych kinaz tyrozynowych. Modyfikatory cząsteczek adhezyjnych, metaloproteinazy macierzy i czynniki angiogenne również wykazały potencjalne korzyści. (Triozzi i in., 2008).

Tak więc sorafenib jako doustny inhibitor wielokinazowy ukierunkowany na szlak sygnałowy Raf/MEK/ERK (CRAF, BRAF, V600E BRAF) w komórce i receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK), takie jak VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR- β zaangażowany w proliferację komórek nowotworowych i angiogenezę może potencjalnie przynieść korzyści pacjentom z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka pod względem kontroli choroby i wydłużenia przeżycia.

W zarejestrowanym badaniu dostosowanym do GCP, zatwierdzonym przez komisję etyczną w Essen, 62 pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej otrzymało leczenie sorafenibem na zasadzie „ostatniego zastosowania”. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 10,8 miesiąca u pacjentów otrzymujących sorafenib w dawce 200 mg dwa razy na dobę i 7,1 miesiąca u pacjentów otrzymujących 400 mg dwa razy na dobę (Scheulen i in., 2011). Te wyniki leczenia zachęcają do dalszych badań leczenia sorafenibem u pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka. W randomizowanym badaniu przewiduje się potencjalne korzyści z tego leczenia systemowego.

Uzasadnienie wyboru projektu randomizowanego badania z przerwaniem leczenia Projekt randomizowanego badania z przerwaniem leczenia (RDT), zaproponowany po raz pierwszy w 1975 r. (Amery i in., 1975) ma na celu ocenę aktywności klinicznej leku przy jednoczesnym ograniczeniu do minimum stosowania placebo. Wszyscy pacjenci otrzymują badany lek na początkowy okres docierania, po którym następuje losowe przypisanie potencjalnych osób reagujących na badany lek lub placebo (Amery i in., 1975; Kopec i in., 1993). Projekt RDT zapewnia bardziej jednorodne badane grupy terapeutyczne poprzez wybór pacjentów z wcześniej określoną odpowiedzią i pozwala na ocenę aktywności klinicznej leku przy mniejszej liczbie pacjentów i zwiększonej mocy statystycznej. Zatem ten projekt badania jest szczególnie przydatny do rozróżnienia aktywności przeciwnowotworowej leku i historii naturalnej choroby podstawowej (Kopec i in., 1993; Jain L i in., 2006; Rosner i in., 2002). Jak wskazał Rosner, projekt RDT jest wykonalnym projektem badania fazy II do oceny możliwej aktywności cytostatycznych środków przeciwnowotworowych, podczas gdy historycznie skuteczność leków przeciwnowotworowych oceniano jako cytotoksyczne (Rosner i in., 2002).

Jak opisano w punkcie 3.2, sorafenib jest doustnym inhibitorem wielu kinaz, którego celem jest szlak sygnałowy Raf/MEK/ERK w komórce i receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK), takie jak VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β, zaangażowane w proliferację komórek nowotworowych i angiogenezę. Oczekuje się, że główną korzyścią kliniczną sorafenibu będzie stabilizacja choroby, a nie kurczenie się guza. Ponieważ na stabilizację choroby istotny wpływ ma naturalna choroba choroby, projekt RDT wybrano w kilku badaniach fazy II oceniających możliwą aktywność sorafenibu (takich jak Ratain i in., 2006; Eisen i in., 2006; Pacey i in., 2009) Biorąc pod uwagę, że czerniak błony naczyniowej oka jest rzadką chorobą o prawdopodobnie niezidentyfikowanych czynnikach prognostycznych, projekt RDT wydaje się przydatny do obiektywnej oceny czasu do progresji i całkowitego przeżycia.

Projekt RDT zapewni, że wszyscy pacjenci otrzymają leczenie sorafenibem przez 8-tygodniową fazę wstępną i otrzymają dalsze leczenie sorafenibem, jeśli wystąpi odpowiedź (całkowita lub częściowa odpowiedź). Pacjenci, u których wystąpi progresja nowotworu podczas tej fazy wstępnej, nie pozostaną w badaniu, ale mogą otrzymać alternatywne leczenie. Pacjenci, u których nastąpiła stabilizacja guza (choroba stabilna) zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej sorafenib lub placebo w ramach podwójnie ślepej próby. Ocena odpowiedzi guza będzie przeprowadzana co 8 tygodni, w przypadku progresji pacjent zostanie odślepiony i zostanie mu zaproponowane ponowne leczenie sorafenibem, jeśli został losowo przydzielony do grupy otrzymującej placebo. Tak więc, jeśli pacjent doświadcza progresji, efektywny maksymalny czas trwania możliwego zastosowania placebo jest ograniczony do ośmiu tygodni.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka leczenia sorafenibem pacjentów z czerniakiem błony naczyniowej z przerzutami Na podstawie przesłanek do leczenia sorafenibem pacjentów z czerniakiem błony naczyniowej z przerzutami oraz własnego doświadczenia klinicznego u ograniczonej liczby pacjentów z czerniakiem błony naczyniowej z przerzutami leczonych sorafenibem w trybie współczucia podstawie (punkt 3.3), przewiduje się potencjalne korzyści z tego leczenia ogólnoustrojowego.

Głównymi potencjalnymi działaniami niepożądanymi ciągłego doustnego leczenia sorafenibem są zespół dłoniowo-podeszwowy, biegunka i wzrost ciśnienia krwi, które można skutecznie zmniejszyć poprzez zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia sorafenibem w przypadku zespołu dłoniowo-podeszwowego lub biegunki lub leki przeciwnadciśnieniowe w przypadku wzrostu ciśnienia krwi.

Co więcej, podawanie sorafenibu (doustnie) oznacza mniej hospitalizacji, a tym samym poprawę jakości życia.

Zatem leczenie sorafenibem jest potencjalnie skuteczną metodą leczenia chorych na przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka bez poważnych skutków ubocznych.

W przypadku krótkoterminowej oceny niewłaściwej skuteczności przeciwnowotworowej chorzy mają możliwość alternatywnych strategii leczenia poprzez dotętniczą perfuzję wątroby z użyciem fotemustyny ​​lub melfalan w przypadku choroby przerzutowej ograniczonej do wątroby lub chemioterapię ratunkową. Należy jednak zauważyć, że te metody leczenia nie stanowią ustalonych i zatwierdzonych alternatywnych opcji leczenia. Jedyne randomizowane badanie III fazy porównujące dotętnicze podawanie fotemustyny ​​wątrobowej z dożylnym podawaniem ogólnoustrojowym fotemustyny ​​w odniesieniu do przeżycia całkowitego jako pierwszorzędowego punktu końcowego wciąż trwa (EORTC 18021), wszystkie pozostałe doświadczenia opierają się na małych badaniach II fazy lub decyzjach dotyczących indywidualnego leczenia, jak opisano w sekcja 3.1. Każde leczenie lokoregionalne, takie jak zabieg chirurgiczny lub dotętniczy wlew do wątroby fotemustyny ​​lub mefalanu wymaga, aby pacjent nie cierpiał na rozsiane przerzuty do wątroby lub pozawątrobową lokalizację przerzutów.

Każde założenie cewnika dotętniczego iw mniejszym stopniu cewnika dożylnego wiąże się z ryzykiem zakrzepicy cewnika, przemieszczenia, zwężenia/niedrożności cewnika lub wycieku.

Główne poważne działania niepożądane melfalanu i fotemustyny ​​to mielotoksyczność z niedokrwistością, leukopenią i trombocytopenią oraz ryzyko rozwoju ostrej białaczki, toksyczność żołądkowo-jelitowa z nudnościami, wymiotami i biegunką, reakcje alergiczne, łysienie, śródmiąższowe zapalenie płuc, zaburzenia czynności wątroby i zaburzenia czynności nerek.

Biorąc pod uwagę złe rokowanie w przypadku przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka oraz biorąc pod uwagę brak ustalonego sposobu leczenia przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka, stosunek korzyści do ryzyka badania ocenia się pozytywnie. Ewentualne korzyści z osiągnięcia kontroli choroby za pomocą sorafenibu przewyższają ryzyko możliwych skutków ubocznych sorafenibu. Alternatywne opcje leczenia są również przedmiotem dalszych badań, mają prawdopodobnie poważniejsze skutki uboczne iz pewnością znacznie bardziej wpływają na jakość życia w wyniku podania dotętniczego/dożylnego wlewu, w przeciwieństwie do doustnego przyjmowania sorafenibu.