Studie sorafenibu u pacientů s chemonaivním metastatickým uveálním melanomem (STREAM)

Odůvodnění léčby uveálního melanomu sorafenibem Lepší pochopení molekulární patogeneze rakovin vedlo k nové generaci terapeutických látek, které interferují se specifickou cestou kritickou pro vývoj nebo progresi nádoru. Přestože nebyly spojeny žádné specifické geny s patogenezí uveálního melanomu, který se významně liší od patogeneze kožního melanomu, bylo dosaženo pokroku v identifikaci potenciálních cílů zapojených do apoptózy, proliferace, invaze, metastáz a angiogeneze uveálního melanomu. Zlepšení systémové terapie metastatického uveálního melanomu by tedy mohlo být dosaženo použitím molekulárně cílených činidel, která jsou v současnosti klinicky používána, stejně jako činidel testovaných v klinických studiích. Předklinické studie naznačují potenciální přínos inhibitorů drah Bcl-2, ubikvitin-proteazomu, histondeaktylázy, mitogenem aktivované proteinkinázy a fosfatidylinositol-3-kinázy-AKT a receptorových tyrosinkináz. Modifikátory adhezních molekul, matricová metaloproteináza a angiogenní faktory také prokázaly potenciální přínos. (Triozzi et al, 2008).

Sorafenib jako perorální multikinázový inhibitor, který se zaměřuje na signální dráhu Raf/MEK/ERK (CRAF, BRAF, V600E BRAF) v buňkách a receptorových tyrosinkinázách (RTK), jako jsou VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR- ß podílející se na proliferaci nádorových buněk a angiogenezi může potenciálně vést k přínosu pro pacienty s metastatickým uveálním melanomem ve smyslu kontroly onemocnění a prodloužení přežití.

V registrační studii upravené podle GCP schválené etickou komisí v Essenu bylo 62 pacientů s metastatickým uveálním melanomem léčeno sorafenibem na základě použití ze soucitu. Medián celkového přežití byl 10,8 měsíce u pacientů užívajících 200 mg sorafenibu dvakrát denně a 7,1 měsíce u pacientů užívajících 400 mg dvakrát denně (Scheulen et al, 2011). Tyto výsledky léčby jsou povzbudivé pro další zkoumání léčby sorafenibem u pacientů s metastazujícím uveálním melanomem v randomizované studii, potenciální přínos této systémové léčby se očekává.

Zdůvodnění výběru návrhu randomizované studie s ukončením studie Návrh randomizované studie s ukončením léčby (RDT), poprvé navržený v roce 1975 (Amery et al, 1975), má za cíl vyhodnotit klinickou aktivitu léku při minimalizaci použití placeba. Všichni pacienti dostávají studované léčivo po počáteční zaváděcí období, po kterém následuje náhodné přiřazení potenciálních respondentů buď studovanému léčivu nebo placebu (Amery a kol., 1975; Kopec a kol., 1993). Návrh RDT poskytuje homogennější studijní léčebné skupiny výběrem pacientů s předem definovanou odpovědí a umožňuje hodnocení klinické aktivity léku s menším počtem pacientů a zvýšenou statistickou silou. Tento design studie je tedy zvláště užitečný pro rozlišení protirakovinné aktivity léku a přirozené historie základního onemocnění (Kopec a kol., 1993; Jain L a kol., 2006; Rosner a kol., 2002). Jak zdůraznil Rosner, návrh RDT je ​​proveditelným návrhem studie fáze II pro hodnocení možné aktivity cytostatických protirakovinných činidel, zatímco historická účinnost protirakovinných léčiv byla hodnocena jako cytotoxická (Rosner et al, 2002).

Jak je uvedeno v části 3.2, sorafenib je perorální multikinázový inhibitor, který se zaměřuje na signální dráhu Raf/MEK/ERK v buňce a receptorové tyrosinkinázy (RTK), jako jsou VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-ß zapojené do proliferace nádorových buněk a angiogeneze. Očekává se, že primárním klinickým přínosem sorafenibu bude spíše stabilizace onemocnění než zmenšení nádoru. Vzhledem k tomu, že stabilizace onemocnění je podstatně ovlivněna přirozeným onemocněním onemocnění, byl design RDT zvolen v několika studiích fáze II hodnotících možnou aktivitu sorafenibu (jako Ratain a kol., 2006; Eisen a kol., 2006; Pacey a kol., 2009). Vzhledem k tomu, že uveální melanom je vzácné onemocnění s pravděpodobně neidentifikovanými prognostickými faktory, návrh RDT se zdá být užitečný pro objektivní hodnocení doby do progrese a celkového přežití.

Návrh RDT zajistí, že všichni pacienti budou dostávat léčbu sorafenibem po dobu 8 týdnů a budou dostávat další léčbu sorafenibem, pokud zaznamenají odpověď (úplnou nebo částečnou odpověď). Pacienti, u kterých dojde během této zaváděcí fáze k progresi nádoru, nezůstanou ve studii, ale může jim být nabídnuta alternativní léčba. Pacienti, u kterých dojde ke stabilizaci nádoru (stabilní onemocnění), budou randomizováni dvojitě zaslepení buď na sorafenib, nebo na placebo. Hodnocení odpovědi nádoru bude prováděno každých 8 týdnů, v případě progrese bude pacient odslepen a bude mu nabídnuta přeléčení sorafenibem, pokud byl randomizován na placebo. Pokud tedy u pacienta dojde k progresi, efektivní maximální trvání možné aplikace placeba je omezeno na osm týdnů.

Posouzení rizika a přínosu léčby pacientů s metastatickým uveálním melanomem sorafenibem Na základě zdůvodnění léčby pacientů s metastatickým uveálním melanomem sorafenibem a vlastních klinických zkušeností u omezeného počtu pacientů s metastatickým uveálním melanomem léčených sorafenibem ze soucitu na základě (bod 3.3) se očekává potenciální přínos této systémové léčby.

Hlavní potenciální vedlejší účinky kontinuální perorální léčby sorafenibem jsou syndrom ruka-noha, průjem a zvýšení krevního tlaku, které lze účinně snížit buď snížením dávky nebo ukončením léčby sorafenibem v případě syndromu ruka-noha nebo průjmu nebo antihypertonika v případě zvýšení krevního tlaku.

Podávání sorafenibu (perorální příjem) dále znamená méně hospitalizací a představuje tak zlepšení kvality života.

Léčba sorafenibem je tedy potenciálně efektivní léčbou pacientů s metastatickým uveálním melanomem bez závažných vedlejších účinků.

V případě krátkodobého hodnocení nevhodné protinádorové účinnosti mají pacienti možnost alternativních léčebných strategií buď intraarteriální perfuzí jater fotemustinem nebo melfalanem v případě metastatického onemocnění omezeného na játra nebo záchrannou chemoterapií. Je však třeba poznamenat, že tato léčba nepředstavuje zavedené a povolené alternativní možnosti léčby. Jediná randomizovaná studie fáze III srovnávající intraarteriální jaterní podávání fotemustinů s intravenózním systémovým fotemustinem s ohledem na celkové přežití jako primární cílový ukazatel stále probíhá (EORTC 18021), všechny ostatní zkušenosti jsou založeny na malých studiích fáze II nebo na individuálních rozhodnutích o léčbě, jak je popsáno v oddíl 3.1. Jakákoli lokoregionální léčba, jako je chirurgický zákrok nebo intraarteriální jaterní infuze s fotemustinem nebo mefalanem, vyžaduje, aby pacient netrpěl diseminovanými metastázami v játrech nebo extrahepatální lokalizací metastáz.

Jakékoli umístění intraarteriálního katétru a v menší míře i nitrožilního katétru je spojeno s rizikem trombózy katétru, dislokace, stenózy/obstrukce katétru nebo netěsnosti.

Hlavními závažnými vedlejšími účinky melfalanu a fotemustinu jsou myelotoxicita s anémií, leukopenií a trombocytopenií a riziko rozvoje akutní leukémie, gastrointestinální toxicita s nauzeou, zvracením a průjmem, alergické reakce, alopecie, intersticiální pneumonie, poruchy jaterních funkcí a poruchy funkce ledvin.

S ohledem na špatnou prognózu metastazujícího uveálního melanomu a s ohledem na chybějící zavedenou léčbu k léčbě metastazujícího uveálního melanomu je poměr rizika a přínosu studie hodnocen jako pozitivní. Možný přínos dosažení kontroly onemocnění sorafenibem převažuje nad rizikem možných nežádoucích účinků sorafenibu. Alternativní léčebné možnosti jsou rovněž dále předmětem zkoumání, mají pravděpodobně závažnější vedlejší účinky a jistě mnohem více ovlivňují kvalitu života v důsledku intraarteriální/nitrožilní infuzní aplikace na rozdíl od perorálního podávání sorafenibu.