En studie av Sorafenib hos patienter med kemonärt metastaserande uveal melanom (STREAM)

Skäl för behandling av uvealt melanom med sorafenib. Förbättrad förståelse för molekylär patogenes av cancer har lett till en ny generation av terapeutiska medel som interfererar med en specifik väg som är avgörande för tumörutveckling eller progression. Även om inga specifika gener har kopplats till patogenesen av uvealt melanom, som avsevärt skiljer sig från det för kutant melanom, har framsteg gjorts för att identifiera potentiella mål involverade i uvealt melanom apoptos, proliferation, invasion, metastaser och angiogenes. Följaktligen skulle förbättring av systemisk terapi av metastaserande uvealt melanom kunna uppnås genom att använda molekylärt riktade medel som för närvarande är i klinisk användning såväl som medel som testas i kliniska prövningar. Prekliniska studier tyder på potentiell nytta av hämmare av Bcl-2, ubiquitin-proteasom, histondeaktylas, mitogenaktiverat proteinkinas och fosfatidylinositol-3-kinas-AKT-vägar och receptortyrosinkinaser. Modifierare av adhesionsmolekyler, matrismetalloproteinas och angiogena faktorer har också visat potentiella fördelar. (Triozzi et al, 2008).

Således, sorafenib som oral multikinashämmare som riktar sig mot Raf/MEK/ERK-signalvägen (CRAF, BRAF, V600E BRAF) i cellen och receptortyrosinkinaser (RTK) såsom VEGFR-2, VEGFR-3 och PDGFR- ß involverad i tumörcellsproliferation och angiogenes kan potentiellt leda till en fördel för patienter med metastaserande uvealt melanom när det gäller sjukdomskontroll och förlängning av överlevnad.

I en GCP-anpassad registerstudie godkänd av den etiska kommittén i Essen fick 62 patienter med metastaserande uvealt melanom behandling med sorafenib på basis av compassionate use. Medianöverlevnaden var 10,8 månader hos patienter som fick 200 mg två gånger dagligen sorafenib och 7,1 månader hos patienter som fick 400 mg två gånger dagligen (Scheulen et al, 2011). Dessa behandlingsresultat är uppmuntrande för ytterligare undersökning av behandling med sorafenib hos patienter med metastaserande uvealt melanom i en randomiserad studie, en potentiell fördel med denna systemiska behandling förväntas.

Skäl för val av en randomiserad utsättningsstudiedesign Designen för randomiserad utsättningsstudie (RDT), som först föreslogs 1975 (Amery et al, 1975) syftar till att bedöma den kliniska aktiviteten av ett läkemedel samtidigt som användningen av placebo minimeras. Alla patienter får studieläkemedlet under en initial inkörningsperiod, följt av slumpmässig tilldelning av potentiella svarspersoner på antingen studieläkemedlet eller placebo (Amery et al, 1975; Kopec et al, 1993). RDT-design ger mer homogena studiebehandlingsgrupper genom att välja patienter med ett fördefinierat svar, och möjliggör utvärdering av ett läkemedels kliniska aktivitet med färre patienter och ökad statistisk kraft. Därför är denna studiedesign särskilt användbar för att särskilja läkemedlets anticanceraktivitet och den underliggande sjukdomens naturliga historia (Kopec et al, 1993; Jain L et al, 2006; Rosner et al, 2002). Som påpekats av Rosner är RDT-designen en genomförbar fas II-studiedesign för att utvärdera möjlig aktivitet av cytostatiska anticancermedel medan historiskt anticancerläkemedelseffektivitet utvärderades som cytotoxisk (Rosner et al, 2002).

Som anges i avsnitt 3.2 är sorafenib en oral multikinashämmare som riktar sig mot Raf/MEK/ERK-signalvägen i cellen och receptortyrosinkinaser (RTK) såsom VEGFR-2, VEGFR-3 och PDGFR-ß involverade i tumörcellsproliferation och angiogenes. Den primära kliniska fördelen med sorafenib förväntas vara sjukdomsstabilisering snarare än tumörkrympning. Eftersom sjukdomsstabilisering i hög grad påverkas av en sjukdoms naturliga sjukdom, valdes RDT-designen i flera fas II-studier som utvärderade möjlig aktivitet av sorafenib (som Ratain et al, 2006; Eisen et al, 2006; Pacey et al, 2009) Med hänsyn till att uvealt melanom är en sällsynt sjukdom med förmodligen oidentifierade prognostiska faktorer, verkar RDT-designen vara användbar för objektiv utvärdering av tid till progression och total överlevnad.

RDT-designen kommer att säkerställa att alla patienter får behandling med sorafenib under en inkörningsfas på 8 veckor och kommer att få ytterligare behandling med sorafenib om de upplever respons (fullständig respons eller partiell respons). Patienter som upplever tumörprogression under denna inkörningsfas kommer inte att stanna kvar i studien utan kan erbjudas alternativ behandling. Patienter som upplever tumörstabilisering (stabil sjukdom) kommer att randomiseras dubbelblinda till antingen sorafenib eller placebo. Tumörsvarsbedömningar kommer att utföras var 8:e vecka, vid progression kommer patienten att avblindas och erbjudas återbehandling med sorafenib om han hade randomiserats till placebo. Således, om patienten upplever progression, är den effektiva maximala varaktigheten av en eventuell placeboapplicering begränsad till åtta veckor.

Risk-nytta-bedömning av behandling av patienter med metastaserande uvealt melanom med sorafenib Baserat på motiveringen för behandling av patienter med metastaserad uveal melanom med sorafenib och egen klinisk erfarenhet av ett begränsat antal patienter med metastaserande uvealt melanom som behandlats med sorafenib med compassionate use grund (avsnitt 3.3), förväntas en potentiell fördel med denna systemiska behandling.

Större potentiella biverkningar av den kontinuerliga orala behandlingen med sorafenib är hand-fot-syndrom, diarré och förhöjt blodtryck som effektivt kan reduceras antingen genom dosreduktion eller utsättande av behandling med sorafenib vid hand-fot-syndrom eller diarré eller antihypertoniska medel vid förhöjt blodtryck.

Vidare innebär administrering av sorafenib (oralt intag) färre sjukhusinläggningar och utgör därmed en förbättring av livskvaliteten.

Behandling med sorafenib är således en potentiellt effektiv behandling av patienter med metastaserande uvealt melanom utan allvarliga biverkningar.

Vid korttidsutvärdering av olämplig antitumöreffekt har patienter möjlighet till alternativa behandlingsstrategier antingen genom intraarteriell leverperfusion med fotemustin eller melfalan vid metastaserande sjukdom begränsad till levern eller räddningskemoterapi. Det bör dock noteras att dessa behandlingar inte representerar etablerade och godkända alternativa behandlingsalternativ. Den enda randomiserade fas III-studien som jämför intraarteriell leverfotemustinadministration med intravenös systemisk fotemustin med avseende på total överlevnad som primärt effektmått pågår fortfarande (EORTC 18021), all annan erfarenhet är baserad på små fas II-studier eller individuella behandlingsbeslut enligt beskrivningen i avsnitt 3.1. All lokoregional behandling som kirurgi eller intraarteriell leverinfusion med fotemustin eller mefalan kräver att patienten inte lider av spridd metastasering av levern eller extrahepatisk lokalisering av metastaser.

All placering av en intraarteriell kateter och i mindre utsträckning intravenös kateter är förknippad med risker för katetertrombos, dislokation, kateterstenos/obstruktion eller läckage.

De allvarligaste biverkningarna av melfalan och fotemustin är myelotoxicitet med anemi, leukopeni och trombocytopeni och risken för att utveckla akut leukemi, gastrointestinal toxicitet med illamående, kräkningar och diarré, allergiska reaktioner, alopeci, interstitiell lunginflammation och njurfunktionsrubbningar.

Med tanke på den dåliga prognosen för metastaserande uvealt melanom och med hänsyn till avsaknaden av en etablerad behandling för att behandla metastaserande uvealt melanom, bedöms studiens risk-nytta-relation som positiv. Den möjliga fördelen med att uppnå sjukdomskontroll med sorafenib uppväger risken för eventuella biverkningar av sorafenib. Alternativa behandlingsalternativ är också föremål för ytterligare utredning, har förmodligen allvarligare biverkningar och påverkar säkerligen livskvaliteten mycket mer som ett resultat av den intraarteriella/intravenösa infusionsapplikationen i motsats till oralt intag av sorafenib.