En undersøgelse af sorafenib hos patienter med kemonisk metastatisk uveal melanom (STREAM)

Begrundelse for behandling af uveal melanom med sorafenib Forbedret forståelse af den molekylære patogenese af cancere har ført til en ny generation af terapeutiske midler, der interfererer med en specifik vej, der er kritisk i tumorudvikling eller -progression. Selvom ingen specifikke gener er blevet forbundet med patogenesen af ​​uveal melanom, som adskiller sig væsentligt fra den af ​​kutan melanom, er der gjort fremskridt med at identificere potentielle mål involveret i uveal melanom apoptose, proliferation, invasion, metastase og angiogenese. Følgelig kunne forbedring af systemisk terapi af metastatisk uveal melanom opnås ved at bruge molekylært målrettede midler, som i øjeblikket er i klinisk brug, såvel som midler, der testes i kliniske forsøg. Prækliniske undersøgelser tyder på potentielle fordele ved inhibitorer af Bcl-2, ubiquitin-proteasom, histon-deactylase, mitogen-aktiveret proteinkinase og phosphatidylinositol-3-kinase-AKT-veje og receptortyrosinkinaser. Modifikatorer af adhæsionsmolekyler, matrixmetalloproteinase og angiogene faktorer har også vist potentielle fordele. (Triozzi et al, 2008).

Således sorafenib som oral multi-kinase-hæmmer, der retter sig mod Raf/MEK/ERK-signalvejen (CRAF, BRAF, V600E BRAF) i cellen og receptortyrosinkinaser (RTK'er) såsom VEGFR-2, VEGFR-3 og PDGFR- ß involveret i tumorcelleproliferation og angiogenese kan potentielt føre til en fordel for patienter med metastatisk uveal melanom i form af sygdomskontrol og forlængelse af overlevelse.

I et GCP-tilpasset registerforsøg godkendt af den etiske komité i Essen modtog 62 patienter med metastatisk uveal melanom behandling med sorafenib på basis af compassionate use. Median samlet overlevelse var 10,8 måneder hos patienter, der fik 200 mg to gange dagligt sorafenib og 7,1 måneder hos patienter, der fik 400 mg to gange dagligt (Scheulen et al, 2011). Disse behandlingsresultater er opmuntrende for yderligere undersøgelse af behandling med sorafenib hos patienter med metastatisk uveal melanom i et randomiseret forsøg, en potentiel fordel ved denne systemiske behandling forventes.

Begrundelse for udvælgelse af et randomiseret ophørsforsøgsdesign Designet til randomiseret ophørsforsøg (RDT), som først blev foreslået i 1975 (Amery et al, 1975) har til formål at vurdere den kliniske aktivitet af et lægemiddel og samtidig minimere brugen af ​​placebo. Alle patienter modtager undersøgelseslægemidlet i en indledende indkøringsperiode efterfulgt af tilfældig tildeling af potentielle respondere til enten undersøgelseslægemidlet eller placebo (Amery et al, 1975; Kopec et al, 1993). RDT-design giver mere homogene undersøgelsesbehandlingsgrupper ved at udvælge patienter med et foruddefineret respons og tillader evaluering af et lægemiddels kliniske aktivitet med færre patienter og øget statistisk styrke. Dette studiedesign er således særligt nyttigt til at skelne anticanceraktivitet af lægemidlet og den underliggende sygdoms naturlige historie (Kopec et al, 1993; Jain L et al, 2006; Rosner et al, 2002). Som påpeget af Rosner er RDT-designet et gennemførligt fase II-studiedesign til evaluering af mulig aktivitet af cytostatiske anticancermidler, hvorimod historisk anticancerlægemiddeleffektivitet blev vurderet som værende cytotoksisk (Rosner et al, 2002).

Som beskrevet i afsnit 3.2 er sorafenib en oral multikinasehæmmer, der er rettet mod Raf/MEK/ERK-signalvejen i cellen og receptortyrosinkinaser (RTK'er) såsom VEGFR-2, VEGFR-3 og PDGFR-ß involveret i tumorcelleproliferation og angiogenese. Den primære kliniske fordel ved sorafenib forventes at være sygdomsstabilisering snarere end tumorsvind. Da sygdomsstabilisering er væsentligt påvirket af en sygdoms naturlige sygdom, blev RDT-designet valgt i flere fase II-forsøg, der evaluerede sorafenibs mulige aktivitet (såsom Ratain et al, 2006; Eisen et al, 2006; Pacey et al, 2009) Når man tager i betragtning, at uveal melanom er en sjælden sygdom med formodentlig uidentificerede prognostiske faktorer, ser RDT-designet ud til at være nyttigt til objektiv evaluering af tid til progression og overordnet overlevelse.

RDT-designet vil sikre, at alle patienter får behandling med sorafenib i en indkøringsfase på 8 uger og vil modtage yderligere behandling med sorafenib, hvis de oplever respons (komplet respons eller delvis respons). Patienter, som oplever tumorprogression i denne indkøringsfase, vil ikke forblive i undersøgelsen, men kan blive tilbudt alternativ behandling. Patienter, som oplever tumorstabilisering (stabil sygdom), vil blive randomiseret dobbeltblindet til enten sorafenib eller placebo. Tumorresponsvurderinger vil blive udført hver 8. uge, i tilfælde af progression vil patienten blive afblindet og tilbudt genbehandling med sorafenib, hvis han var blevet randomiseret til placebo. Så hvis patienten oplever progression, er den effektive maksimale varighed af en eventuel placeboapplikation begrænset til otte uger.

Risk-benefit vurdering af behandling af patienter med metastatisk uveal melanom med sorafenib Baseret på begrundelsen for behandling af patienter med metastatisk uveal melanom med sorafenib og egen klinisk erfaring med et begrænset antal patienter med metastatisk uveal melanom behandlet med sorafenib ved compassionate use grundlag (afsnit 3.3), forventes en potentiel fordel ved denne systemiske behandling.

Større potentielle bivirkninger ved den kontinuerlige orale behandling med sorafenib er hånd-fod-syndrom, diarré og stigning i blodtrykket, som effektivt kan reduceres enten ved dosisreduktion eller ophør af behandling med sorafenib i tilfælde af hånd-fod-syndrom eller diarré eller antihypertoniske midler i tilfælde af forhøjet blodtryk.

Yderligere betyder administration af sorafenib (oral indtagelse) færre indlæggelser og udgør dermed en forbedring af livskvaliteten.

Behandling med sorafenib er således en potentielt effektiv behandling af patienter med metastatisk uveal melanom uden alvorlige bivirkninger.

I tilfælde af kortvarig evaluering af uhensigtsmæssig antitumoreffekt har patienter mulighed for alternative behandlingsstrategier enten ved intraarteriel leverperfusion med fotemustin eller melphalan i tilfælde af metastatisk sygdom begrænset til leveren eller redningskemoterapi. Det skal dog bemærkes, at disse behandlinger ikke repræsenterer etablerede og autoriserede alternative behandlingsmuligheder. Det eneste randomiserede fase III-forsøg, der sammenligner intraarteriel leverfotemustinadministration med intravenøs systemisk fotemustin med hensyn til samlet overlevelse som primært endepunkt, er stadig i gang (EORTC 18021), al anden erfaring er baseret på små fase II-forsøg eller individuelle behandlingsbeslutninger som beskrevet i afsnit 3.1. Enhver lokoregional behandling såsom kirurgi eller intraarteriel leverinfusion med fotemustin eller mephalan kræver, at patienten ikke lider af dissemineret metastaser i leveren eller ekstrahepatisk lokalisering af metastaser.

Enhver placering af et intraarterielt kateter og i mindre omfang intravenøst ​​kateter er forbundet med risikoen for katetertrombose, dislokation, kateterstenose/obstruktion eller lækage.

De vigtigste alvorlige bivirkninger af melphalan og fotemustine er myelotoksicitet med anæmi, leukopeni og trombocytopeni og risiko for udvikling af akut leukæmi, gastrointestinal toksicitet med kvalme, opkastning og diarré, allergiske reaktioner, alopeci, interstitiel lungebetændelse, leverfunktionsforstyrrelser.

I betragtning af den dårlige prognose for metastatisk uveal melanom og under hensyntagen til manglen på en etableret behandling til behandling af metastatisk uveal melanom, vurderes risiko-benefit relationen af ​​undersøgelsen som positiv. Den mulige fordel ved at opnå sygdomskontrol med sorafenib opvejer risikoen for mulige bivirkninger af sorafenib. Alternative behandlingsmuligheder er ligeledes genstand for yderligere undersøgelser, har sandsynligvis mere alvorlige bivirkninger og påvirker helt sikkert livskvaliteten langt mere som følge af den intraarterielle/intravenøse infusionsapplikation i modsætning til oral indtagelse af sorafenib.