Uno studio di sorafenib in pazienti con melanoma uveale metastatico chemonaive (STREAM)

Razionale per il trattamento del melanoma uveale con sorafenib Una migliore comprensione della patogenesi molecolare dei tumori ha portato a una nuova generazione di agenti terapeutici che interferiscono con uno specifico percorso critico nello sviluppo o nella progressione del tumore. Sebbene nessun gene specifico sia stato collegato alla patogenesi del melanoma uveale, che differisce significativamente da quello del melanoma cutaneo, sono stati compiuti progressi nell'identificazione di potenziali bersagli coinvolti nell'apoptosi, proliferazione, invasione, metastasi e angiogenesi del melanoma uveale. Di conseguenza, il miglioramento della terapia sistemica del melanoma uveale metastatico potrebbe essere ottenuto utilizzando agenti molecolarmente mirati che sono attualmente in uso clinico, nonché agenti testati negli studi clinici. Studi preclinici suggeriscono un potenziale beneficio degli inibitori di Bcl-2, ubiquitina-proteasoma, istone deattilasi, proteina chinasi attivata dal mitogeno e vie fosfatidilinositolo-3-chinasi-AKT e recettore tirosina chinasi. Anche i modificatori delle molecole di adesione, la metalloproteinasi della matrice e i fattori angiogenici hanno dimostrato un potenziale beneficio. (Triozzi et al., 2008).

Pertanto, sorafenib come inibitore multi-chinasico orale che prende di mira la via di segnalazione Raf/MEK/ERK (CRAF, BRAF, V600E BRAF) nelle tirosina chinasi cellulari e recettoriali (RTK) come VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR- ß coinvolto nella proliferazione delle cellule tumorali e nell'angiogenesi può potenzialmente portare a un beneficio per i pazienti con melanoma uveale metastatico in termini di controllo della malattia e prolungamento della sopravvivenza.

In uno studio su registro adattato alla GCP approvato dal comitato etico di Essen, 62 pazienti con melanoma uveale metastatico hanno ricevuto un trattamento con sorafenib sulla base di un uso compassionevole. La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,8 mesi nei pazienti trattati con sorafenib 200 mg bid e 7,1 mesi nei pazienti trattati con 400 mg bid (Scheulen et al, 2011). Questi risultati del trattamento sono incoraggianti per ulteriori indagini sul trattamento con sorafenib in pazienti con melanoma uveale metastatico in uno studio randomizzato, si prevede un potenziale beneficio di questo trattamento sistemico.

Razionale per la selezione di un disegno di studio di interruzione randomizzata Il disegno di studio di interruzione randomizzata (RDT), proposto per la prima volta nel 1975 (Amery et al, 1975) mira a valutare l'attività clinica di un farmaco riducendo al minimo l'uso del placebo. Tutti i pazienti ricevono il farmaco in studio per un periodo iniziale di rodaggio, seguito dall'assegnazione casuale dei potenziali responder al farmaco in studio o al placebo (Amery et al,1975; Kopec et al,1993). Il design RDT fornisce gruppi di trattamento dello studio più omogenei selezionando i pazienti con una risposta predefinita e consente la valutazione dell'attività clinica di un farmaco con un minor numero di pazienti e una maggiore potenza statistica. Pertanto, questo disegno di studio è particolarmente utile per distinguere l'attività antitumorale del farmaco e la storia naturale della malattia di base (Kopec et al, 1993; Jain L et al, 2006; Rosner et al, 2002). Come sottolineato da Rosner, il progetto RDT è un progetto di studio di fase II fattibile per valutare la possibile attività degli agenti antitumorali citostatici, mentre l'efficacia dei farmaci antitumorali storicamente è stata valutata come citotossica (Rosner et al, 2002).

Come stabilito nella sezione 3.2, sorafenib è un inibitore orale multi-chinasi che prende di mira la via di segnalazione Raf/MEK/ERK nelle tirosin-chinasi cellulari e recettoriali (RTK) come VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß coinvolte nella proliferazione delle cellule tumorali e angiogenesi. Il principale vantaggio clinico di sorafenib dovrebbe essere la stabilizzazione della malattia piuttosto che la riduzione del tumore. Poiché la stabilizzazione della malattia è sostanzialmente influenzata dalla malattia naturale di una malattia, il disegno RDT è stato scelto in diversi studi di fase II che valutano la possibile attività di sorafenib (come Ratain et al, 2006; Eisen et al, 2006; Pacey et al, 2009) Tenendo conto del fatto che il melanoma uveale è una malattia rara con fattori prognostici presumibilmente non identificati, il disegno RDT sembra essere utile per la valutazione obiettiva del tempo alla progressione e della sopravvivenza globale.

Il progetto RDT garantirà che tutti i pazienti ricevano il trattamento con sorafenib per una fase di run-in di 8 settimane e riceveranno un ulteriore trattamento con sorafenib in caso di risposta (risposta completa o risposta parziale). I pazienti che manifestano una progressione del tumore durante questa fase di run-in non rimarranno nello studio ma potrebbero ricevere un trattamento alternativo. I pazienti che sperimentano la stabilizzazione del tumore (malattia stabile) saranno randomizzati in doppio cieco a sorafenib o placebo. Le valutazioni della risposta tumorale verranno eseguite ogni 8 settimane, in caso di progressione il paziente verrà aperto e gli verrà offerto un ritrattamento con sorafenib se fosse stato randomizzato al placebo. Pertanto, se il paziente sperimenta una progressione, la durata massima effettiva di una possibile applicazione di placebo è limitata a otto settimane.

Valutazione del rapporto rischio-beneficio del trattamento di pazienti con melanoma uveale metastatico con sorafenib Sulla base del razionale per il trattamento di pazienti con melanoma uveale metastatico con sorafenib e della propria esperienza clinica in un numero limitato di pazienti con melanoma uveale metastatico trattati con sorafenib per uso compassionevole base (sezione 3.3), si prevede un potenziale beneficio di questo trattamento sistemico.

I principali effetti collaterali potenziali del trattamento orale continuo con sorafenib sono la sindrome mano-piede, la diarrea e l'aumento della pressione arteriosa che possono essere efficacemente ridotti mediante la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con sorafenib in caso di sindrome mano-piede o diarrea o agenti antiipertonici in caso di aumento della pressione sanguigna.

Inoltre, la somministrazione di sorafenib (assunzione orale) comporta un minor numero di ricoveri e costituisce quindi un miglioramento della qualità della vita.

Pertanto, il trattamento con sorafenib è un trattamento potenzialmente efficace dei pazienti con melanoma uveale metastatico senza gravi effetti collaterali.

In caso di valutazione a breve termine dell'inappropriata efficacia antitumorale, i pazienti hanno la possibilità di adottare strategie terapeutiche alternative mediante perfusione epatica intra-arteriosa con fotemustina o melfalan in caso di malattia metastatica confinata al fegato o chemioterapia di salvataggio. Tuttavia va notato che questi trattamenti non rappresentano opzioni terapeutiche alternative stabilite e autorizzate. L'unico studio randomizzato di fase III che confronta la somministrazione di fotemustina epatica intra-arteriosa con fotemustina sistemica endovenosa per quanto riguarda la sopravvivenza globale come endpoint primario è ancora in corso (EORTC 18021), tutte le altre esperienze si basano su piccoli studi di fase II o decisioni sui singoli trattamenti come descritto in sezione 3.1. Qualsiasi trattamento locoregionale come la chirurgia o l'infusione epatica intra-arteriosa con fotemustina o mephalan richiede che il paziente non soffra di metastasi disseminate del fegato o localizzazione extraepatica delle metastasi.

Qualsiasi posizionamento di un catetere intra-arterioso e, in misura minore, di un catetere endovenoso è associato al rischio di trombosi del catetere, lussazione, stenosi/ostruzione del catetere o perdite.

I principali effetti indesiderati gravi di melfalan e fotemustina sono mielotossicità con anemia, leucopenia e trombocitopenia e rischio di sviluppare leucemia acuta, tossicità gastrointestinale con nausea, vomito e diarrea, reazioni allergiche, alopecia, polmonite interstiziale, disturbi della funzionalità epatica e disturbi della funzionalità renale.

Considerando la prognosi sfavorevole del melanoma uveale metastatico e tenendo conto della mancanza di un trattamento consolidato per il trattamento del melanoma uveale metastatico, il rapporto rischio-beneficio dello studio è valutato come positivo. Il possibile beneficio derivante dal raggiungimento del controllo della malattia con sorafenib supera il rischio di possibili effetti collaterali di sorafenib. Anche le opzioni terapeutiche alternative sono ulteriormente oggetto di indagine, hanno effetti collaterali probabilmente più gravi e certamente influenzano molto di più la qualità della vita a causa dell'applicazione infusionale intraarteriosa/endovenosa rispetto all'assunzione orale di sorafenib.