Infusion artérielle hépatique d'oxaliplatine, fluorouracile/leucovorine versus sorafénib dans le carcinome hépatocellulaire avancé

Critère d'intégration:

• Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure de dépistage.
• Une confirmation cytohistologique est nécessaire pour le diagnostic de CHC.
• Patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé (non résécable et/ou métastatique, stade C basé sur la classification des stades Barcelona-Clinic Liver Cancer [BCLC]) qui ne conviendrait pas à un traitement par des thérapies loco-régionales ou qui a progressé après une thérapie loco-régionale telle qu'une résection chirurgicale, embolisation artérielle hépatique percutanée, ablation par radiofréquence et thérapie interventionnelle percutanée.
• Au moins une lésion tumorale répondant aux critères de maladie mesurables tels que déterminés par RECIST v1.1. Les lésions précédemment traitées avec une thérapie locale, telle que la radiothérapie, l'embolisation artérielle hépatique, l'ablation par radiofréquence et la thérapie interventionnelle percutanée ne doivent pas être sélectionnées à moins qu'une progression ne soit notée au départ, auquel cas ces lésions seraient considérées comme des lésions non cibles.
• Statut cirrhotique actuel de classe A-B de Child-Pugh, sans encéphalopathie. L'ascite contrôlée par les diurétiques est autorisée dans cette étude.
• Disponibilité d'un spécimen de tissu tumoral représentatif (le tissu tumoral d'archive est autorisé) lors de la présélection.
• Échelle du groupe coopératif d'oncologie de l'Est pour l'évaluation de l'état de performance des patients ≤ 2.
• Les hommes et les femmes inscrits à cet essai doivent utiliser des mesures de contrôle des naissances barrières adéquates au cours de l'essai et 4 semaines après la fin de l'essai.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins telle qu'évaluée par le laboratoire central au moyen des exigences de laboratoire suivantes à partir d'échantillons dans les 7 jours précédant la procédure :

  • Hémoglobine > 100g/L
  • Numération absolue des neutrophiles > 3,0 × 109/L
  • Numération des neutrophiles > 1,5 ×109/L
  • Numération plaquettaire ≥ 50,0 ×109/L
  • Bilirubine totale < 51 μmol/L
  • Alanine transaminase (ALT) et aminotransférase (AST) < 5 x limite supérieure de la normale
  • Albumine > 28 g/L
  • Temps de prothrombine (PT)-rapport normalisé international (INR) < 2,3, ou PT < 6 secondes au-dessus du contrôle
  • Créatinine sérique < 110 μmol/L
• Disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire.

Critère d'exclusion:

• A reçu une chimiothérapie systémique antérieure ou un traitement moléculaire ciblé pour le CHC tel que le sorafenib.
• Traitement local antérieur terminé moins de 4 semaines avant l'administration et, le cas échéant, toute toxicité aiguë connexe > grade 1.

• Toute contre-indication à la procédure de perfusion artérielle hépatique :

  • Test de coagulation avec facultés affaiblies (numération plaquettaire < 60000/mm3, activité de la prothrombine < 50%).
  • Insuffisance/insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.
  • Athéromatose sévère connue.
  • Hypertension artérielle connue non contrôlée (> 160/100 mm/Hg).
• Patients atteints de toute autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années avant le début de l'étude.
• Antécédents de rupture tumorale du CHC.
• Patients atteints d'encéphalopathie sévère.
• Patients présentant des saignements actifs connus (par exemple, des ulcères gastro-intestinaux, des varices œsophagiennes) dans les 2 mois précédant la visite de référence/de dépistage ou ayant des antécédents ou des signes de diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie.
• Maladie thrombotique veineuse ou artérielle cliniquement significative (grade CTC 3 ou 4) au cours des 6 derniers mois.

• Antécédents cardiaques :

  • Insuffisance cardiaque congestive >Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe 13.9).
  • Maladie coronarienne active (CAD) (l'infarctus du myocarde plus de 6 mois avant l'entrée à l'étude est autorisé).
  • Arythmies cardiaques (> Grade 2 NCI-CTCAE Version 4.0) mal contrôlées par un traitement anti-arythmique ou nécessitant un stimulateur cardiaque.
  • Hypertension artérielle non contrôlée (> 160/100 mm/Hg).
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal au cours des 6 derniers mois précédant le traitement de l'étude.
• Accumulation de liquide dans le troisième espace cliniquement significative (c'est-à-dire ascite nécessitant un tapotement malgré l'utilisation d'un diurétique ou d'un épanchement pleural nécessitant un tapotement ou associé à un essoufflement).
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure, une biopsie ouverte ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du protocole de traitement.
• Antécédents de greffe de moelle osseuse ou d'organe solide.
• Utilisation de modificateurs de la réponse biologique, tels que le facteur de stimulation des colonies G (CSF), dans les 3 semaines précédant le début du médicament à l'étude. (Le G-CSF et d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés dans la prise en charge de la toxicité aiguë telle que la neutropénie fébrile lorsqu'ils sont cliniquement indiqués ou à la discrétion de l'investigateur ; cependant, ils ne peuvent pas remplacer une réduction de dose requise). Les sujets prenant de l'érythropoïétine chronique sont autorisés à condition qu'aucun ajustement de dose ne soit effectué dans le mois précédant l'étude ou pendant l'étude.
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique, par exemple, infection/inflammation, obstruction intestinale, incapacité ou refus d'avaler des médicaments, problèmes sociaux/psychologiques, etc.
• Incapable de subir une imagerie par résonance magnétique (IRM) à contraste amélioré ou une tomodensitométrie (TDM) à contraste amélioré.
• Antécédents connus de séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le test de dépistage du VIH n'est pas requis dans le cadre de cette étude.
• Patients ayant reçu tout autre agent expérimental dans un délai inférieur à la durée du cycle utilisé pour ce traitement ou égal à 4 semaines (selon la période la plus courte) avant le début du médicament à l'étude et récupérés de tout effet secondaire jusqu'au grade 1 ou moins .
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG).

• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant l'administration et pendant 7 jours après l'arrêt définitif du traitement par HAIF et/ou sorafénib. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente.

  • Combinaison de deux des éléments suivants (a+b ou a+c, ou b+c) :

    1. Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
    2. Placement d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin
    3. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.

Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

• Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels pendant le traitement et pendant 7 jours après l'arrêt du traitement à l'étude et ne doivent pas concevoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
• Les sujets incapables de subir l'inconfort de la procédure HAI (par ex. douleur, claustrophobie, bruit).
• Toute contre-indication à l'administration de sorafénib, d'oxaliplatine, de leucovorine ou de fluorouracile.
• Tout agent susceptible d'affecter l'absorption ou la pharmacocinétique des médicaments à l'étude.
• Allergie connue ou suspectée aux agents expérimentaux ou à tout agent administré en association avec cette étude.