AAV2-GDNF pour la maladie de Parkinson avancée
Une étude ouverte de phase 1 sur l'innocuité de l'augmentation de la dose par convection (CED) du virus adéno-associé codant pour le facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale (AAV2-GDNF) chez les sujets atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé.
Fond:
- Le facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale (GDNF) est un produit chimique qui peut aider à protéger et à renforcer les cellules cérébrales qui produisent la dopamine. La dopamine est une substance chimique qui affecte les fonctions cérébrales. Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson (MP) ont des problèmes de production de dopamine dans le cerveau. Les chercheurs veulent voir si le transfert de gènes peut aider à délivrer le GDNF dans la zone du cerveau endommagée par la MP. Le gène transféré dans cette étude, appelé AAV2-GDNF, peut aider à produire du GDNF pour protéger les cellules cérébrales endommagées.
Objectifs:
- Tester l'innocuité et l'efficacité du transfert de gène AAV2-GDNF pour la MP avancée.
Admissibilité:
- Les personnes âgées d'au moins 18 ans qui ont une MP avancée qui n'est pas bien contrôlée par des médicaments.
Concevoir:
- Les participants seront dans l'étude pendant environ 5 ans. Il y aura 18 visites d'étude ambulatoires et un séjour de 3 jours à l'hôpital. Il peut également y avoir des nuitées pour les visites de suivi.
- Les participants seront sélectionnés avec un examen physique et des antécédents médicaux. Des échantillons de sang seront prélevés. Des tests des symptômes de la maladie de Parkinson, de l'humeur et de la mémoire seront administrés. Des études d'imagerie seront utilisées pour trouver la bonne partie du cerveau pour infuser le gène. La visite de dépistage aura lieu jusqu'à 60 jours avant la chirurgie.
- Les participants auront une visite de référence environ un mois avant la chirurgie. Pendant 1 semaine avant la visite de référence, les participants tiendront un journal sur tous les problèmes moteurs. La visite comprendra des tests de mouvement administrés avant et après la prise d'une dose régulière de lévodopa.
- Les participants subiront une intervention chirurgicale pour infuser AAV2-GDNF dans le cerveau. La chirurgie comprendra également une ponction lombaire (rachicentèse) pour recueillir le liquide céphalo-rachidien. Après la chirurgie, les participants récupéreront à l'hôpital pendant au moins 2 jours.
- Les participants subiront une autre ponction lombaire 6 et 18 mois après la chirurgie. Ce sera une visite ambulatoire.
- Les participants auront des visites de suivi régulières après la chirurgie. Ces visites comprendront des tests neurologiques et des études de mouvement. Les visites avec un neurochirurgien auront lieu 1, 2 et 4 semaines après la chirurgie. Des visites supplémentaires auront lieu tous les 3 mois pendant les 3 premières années, puis à des intervalles plus longs jusqu'à 5 ans....
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Objectif:
Bien que les médicaments puissent atténuer temporairement les symptômes de la maladie de Parkinson (MP), ils n'influencent pas le processus dégénératif. La perte progressive des neurones dopaminergiques nigraux (DA) (la caractéristique pathologique de la MP) entraîne un dysfonctionnement neurologique progressif et la mort. Le facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale (GDNF) a été identifié pour la première fois sur la base de sa capacité à favoriser la survie des neurones DA embryonnaires in vitro, et la recherche a démontré les effets bénéfiques du GDNF dans des modèles animaux de MP. Les essais cliniques préliminaires des perfusions de GDNF ont donné des résultats non concluants. Les problèmes observés de tolérabilité et d'efficacité dans ces études peuvent avoir été liés aux méthodes d'administration. Des preuves récentes indiquent que le transfert de gène via la livraison directe de vecteurs viraux peut représenter une approche supérieure pour le traitement de la MP avec GDNF.
Population étudiée :
Vingt-quatre sujets adultes de sexe masculin et féminin atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé, candidats à un traitement chirurgical de la maladie de Parkinson et répondant à tous les critères d'inclusion et d'exclusion.
Concevoir:
Nous proposons une étude de phase 1, monocentrique, en ouvert, à dose croissante, d'innocuité et de tolérabilité du virus adéno-associé, vecteur de sérotype 2 (AAV2) contenant de l'ADN complémentaire du GDNF humain. Des cathéters bilatéraux seront placés chirurgicalement à travers le crâne et dans le cerveau et le vecteur sera délivré par convection améliorée (CED) aux deux putamina (450 microlitres par hémisphère) de 24 patients atteints de MP avancée. 76 sujets supplémentaires seront autorisés pour les échecs de dépistage. Quatre niveaux de dose croissants seront évalués dans les cohortes de doses suivantes (6 patients par cohorte) : Cohorte 1 = 9 x 10(10)vg, Cohorte 2 = 3 x 10(11)vg, Cohorte 3 = 9 x 10(11) vg et Cohorte 4 = 3 x 10(12)vg.
Mesures des résultats :
Pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et les effets cliniques potentiels du CED de l'AAV2-GDNF chez les patients atteints de MP avancée, nous utiliserons des évaluations cliniques définies de la MP (échelle d'évaluation de la maladie de Parkinson unifiée, échelle d'activités de la vie quotidienne modifiée de Schwab et d'Angleterre, Hoehn et Yahr Staging, Lang and Fahn Dyskinesia Rating Scale, On-Off Patient Diary, Quality of Life, Modified Rankin Scale, Adverse Event Log et examens neurologiques), études de laboratoire (hématologiques, immunologiques et chimiques), tests neuropsychologiques (Mattis Dementia Rating Scale, Beck Depression Inventory II et Parkinson Psychosis Questionnaire) et la neuroimagerie (imagerie par résonance magnétique et tomographie par émission de positrons).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Plus de 18 ans.
Diagnostiqué avec la MP idiopathique.
- Bradykinésie et
- Au moins 3 des caractéristiques cliniques suivantes : tremblement de repos, rigidité de la roue dentée, bradykinésie, troubles des réflexes posturaux.
Les caractéristiques cliniques ci-dessus ne doivent pas être dues à un traumatisme, une tumeur cérébrale, une infection, une maladie cérébrovasculaire ou une autre maladie neurologique connue (par exemple, forme héréditaire de MP, atrophie multisystématisée, paralysie supranucléaire progressive, dégénérescence striatonigral, maladie de Huntington, maladie de Wilson) , ou à des médicaments, produits chimiques ou toxiques connus.
Durée de la maladie > 5 ans.
Hoehn et Yahr Stade III ou IV sans médicaments.
Handicap présent malgré un traitement médicamenteux antiparkinsonien optimal. Le handicap sera défini sur le plan opérationnel comme un score sur l'échelle modifiée des activités de Schwab et d'Angleterre de la vie quotidienne de 80 % ou moins (pendant l'état d'arrêt).
Unified PD Rating Scale (UPDRS) (Fahn et al., 1987) score moteur total supérieur ou égal à 30 dans l'état d'arrêt défini.
Réactivité sans équivoque à la lévodopa, basée sur le test de lévodopa à dose unique (tel que décrit dans les lignes directrices CAPIT et CAPSIT). Une amélioration de 30 % ou plus du score moteur total UPDRS sera nécessaire pour établir une réponse sans équivoque à la lévodopa.
Capable de fournir un consentement éclairé approprié.
Valeurs de laboratoire lors de la visite de dépistage (sauf si une autre visite est spécifiée) :
- Plaquettes > 100 000/mm3 (transfusion indépendante)
- PT/PTT dans la plage normale et INR inférieur ou égal à 1,3 (le jour précédant la chirurgie, si prise d'anticoagulants)
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm3
- Hémoglobine > 10,0 g/dL (transfusion autorisée)
- Aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase < 2,5 fois la LSN
- Bilirubine totale <2,5 mg/dL
- Créatinine sérique <1,5 mg/dL
- Titre d'anticorps totaux anti-AAV2 sérique <1000.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Présence d'une paralysie oculomotrice proéminente, de signes cérébelleux, d'une parésie des cordes vocales, d'une tension artérielle debout moyenne inférieure à 75 mmHg, de signes du tractus pyramidal ou d'amyotrophie.
Troubles génétiques de la MP ou ayant de forts antécédents familiaux de MP.
Présence de démence (Évaluation Cognitive Montréal inférieure ou égale à 25).
A reçu un médicament anti-démence pour le traitement des troubles cognitifs dans les 30 jours suivant son dépistage pour l'éligibilité au protocole.
Présence ou antécédents de psychose, y compris si elle est induite par des médicaments anti-PD aux doses nécessaires pour améliorer les symptômes moteurs.
Présence d'une dépression non traitée ou traitée de manière sous-optimale (score de l'échelle de dépression de Hamilton> 10) ou antécédents de trouble de l'humeur grave (c'est-à-dire nécessitant une hospitalisation psychiatrique ou une tentative de suicide antérieure).
Présence d'abus de substances (drogues, alcool).
Contre-indication à l'IRM et/ou au gadolinium.
Présence d'une fixation striatale normale sur la TEP.
Coagulopathie, traitement anticoagulant, faible nombre de plaquettes ou incapacité à arrêter temporairement tout médicament antithrombotique.
Chirurgie cérébrale antérieure, y compris GDNF, NTN, GAD, thérapie AADC ou stimulation cérébrale profonde.
Homme ou femme ayant la capacité de procréer qui ne veut pas utiliser de contraception barrière tout au long de l'étude.
Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou de maladie cardiovasculaire mal contrôlée.
Hypertension ou diabète non contrôlé ou toute autre condition médicale aiguë ou chronique qui augmenterait les risques d'une intervention neurochirurgicale.
Antécédents de malignité (cérébrale ou systémique) autre que les cellules squameuses cutanées ou basocellulaires traitées au cours des 5 années précédentes.
Infection cliniquement active, y compris infection aiguë ou chronique du cuir chevelu.
Agent expérimental reçu dans les 12 semaines précédant le dépistage.
Incapable de respecter les procédures du protocole, notamment un suivi fréquent et prolongé.
Traitement immunosuppresseur chronique (p. ex., stéroïdes chroniques, antagonistes du TNF, chimiothérapie)
Grossesse ou allaitement.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras unique
Le vecteur AAV2-GDNF sera délivré à chaque patient
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Virus adéno-associé codant pour le facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale (AAV2-GDNF) administré par administration bilatérale améliorée par convection stéréotaxique
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de 4 niveaux de dose différents d'AAV2-GDNF
Délai: Jour 7, Jour 14, 1 mois, 2 mois, 3 mois, 6 mois, 9 mois, 12 mois, 15 mois, 18 mois, 24 mois, 30 mois, 36 mois, 48 mois, 60 mois
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Événements indésirables liés au traitement
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Jour 7, Jour 14, 1 mois, 2 mois, 3 mois, 6 mois, 9 mois, 12 mois, 15 mois, 18 mois, 24 mois, 30 mois, 36 mois, 48 mois, 60 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Obtenir des données préliminaires concernant le potentiel de réponses cliniques des 4 niveaux de dose testés en évaluant l'ampleur et la variabilité de tout effet de traitement (via des études cliniques, de laboratoire et de neuroimagerie).
Délai: 12 ans
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12 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: John D Heiss, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
Publications et liens utiles
Publications générales
- Airaksinen MS, Saarma M. The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value. Nat Rev Neurosci. 2002 May;3(5):383-94. doi: 10.1038/nrn812.
- Backman CM, Shan L, Zhang YJ, Hoffer BJ, Leonard S, Troncoso JC, Vonsatel P, Tomac AC. Gene expression patterns for GDNF and its receptors in the human putamen affected by Parkinson's disease: a real-time PCR study. Mol Cell Endocrinol. 2006 Jun 27;252(1-2):160-6. doi: 10.1016/j.mce.2006.03.013. Epub 2006 Apr 27.
- Bjorklund A, Kirik D, Rosenblad C, Georgievska B, Lundberg C, Mandel RJ. Towards a neuroprotective gene therapy for Parkinson's disease: use of adenovirus, AAV and lentivirus vectors for gene transfer of GDNF to the nigrostriatal system in the rat Parkinson model. Brain Res. 2000 Dec 15;886(1-2):82-98. doi: 10.1016/s0006-8993(00)02915-2.
- McFarthing K, Prakash N, Simuni T. CLINICAL TRIAL HIGHLIGHTS: 1. GENE THERAPY FOR PARKINSON'S, 2. PHASE 3 STUDY IN FOCUS - INTEC PHARMA'S ACCORDION PILL, 3. CLINICAL TRIALS RESOURCES. J Parkinsons Dis. 2019;9(2):251-264. doi: 10.3233/JPD-199001. No abstract available.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 120137
- 12-N-0137
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Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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Essais cliniques sur Distribution améliorée par convection/AAV2-GDNF
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Asklepios Biopharmaceutical, Inc.BayerPas encore de recrutement
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Brain Neurotherapy Bio, Inc.California Institute for Regenerative Medicine (CIRM); Asklepios Biopharmaceutical...Actif, ne recrute pas
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Brain Neurotherapy Bio, Inc.Recrutement