AAV2-GDNF voor gevorderde ziekte van Parkinson
Een fase 1 open-label veiligheidsonderzoek naar dosisescalatie van convectie-verbeterde afgifte (CED) van adeno-geassocieerd virus dat codeert voor gliale cellijn-afgeleide neurotrofe factor (AAV2-GDNF) bij proefpersonen met gevorderde ziekte van Parkinson.
Achtergrond:
- Gliale cellijn-afgeleide neurotrofe factor (GDNF) is een chemische stof die kan helpen bij het beschermen en versterken van hersencellen die dopamine produceren. Dopamine is een chemische stof die de hersenfunctie beïnvloedt. Mensen met de ziekte van Parkinson (PD) hebben problemen met de aanmaak van dopamine in de hersenen. Onderzoekers willen zien of genoverdracht kan helpen om GDNF af te leveren in het gebied van de hersenen dat door PD is beschadigd. Het gen dat in dit onderzoek is overgedragen, genaamd AAV2-GDNF, kan helpen bij de productie van GDNF om de beschadigde hersencellen te beschermen.
Doelstellingen:
- Om de veiligheid en effectiviteit van AAV2-GDNF-genoverdracht voor geavanceerde PD te testen.
Geschiktheid:
- Personen van ten minste 18 jaar met gevorderde PD die niet goed onder controle is met medicijnen.
Ontwerp:
- De deelnemers zullen ongeveer 5 jaar aan het onderzoek deelnemen. Er zullen 18 poliklinische studiebezoeken zijn en een verblijf van 3 dagen in het ziekenhuis. Er kunnen ook overnachtingen zijn voor vervolgbezoeken.
- Deelnemers worden gescreend met een lichamelijk onderzoek en medische geschiedenis. Er zullen bloedmonsters worden verzameld. Tests van PD-symptomen en stemming en geheugen zullen worden gegeven. Beeldvormingsstudies zullen worden gebruikt om het juiste deel van de hersenen te vinden om het gen te infuseren. Het screeningsbezoek vindt plaats tot 60 dagen voor de operatie.
- De deelnemers krijgen ongeveer een maand voor de operatie een basisbezoek. Gedurende 1 week voorafgaand aan het baselinebezoek houden de deelnemers een dagboek bij over eventuele motorische problemen. Het bezoek omvat bewegingstests die worden gegeven voor en na het innemen van een normale dosis levodopa.
- Deelnemers zullen een operatie ondergaan om AAV2-GDNF in de hersenen te infunderen. De operatie omvat ook een lumbaalpunctie (ruggenprik) om hersenvocht op te vangen. Na de operatie herstellen de deelnemers minimaal 2 dagen in het ziekenhuis.
- Deelnemers krijgen 6 en 18 maanden na de operatie nog een lumbaalpunctie. Dit zal een poliklinisch bezoek zijn.
- Na de operatie krijgen de deelnemers regelmatig controlebezoeken. Deze bezoeken omvatten neurologische tests en bewegingsonderzoeken. Bezoeken met een neurochirurg vinden plaats 1, 2 en 4 weken na de operatie. Extra bezoeken zullen gedurende de eerste 3 jaar om de 3 maanden plaatsvinden, en daarna met langere tussenpozen gedurende maximaal 5 jaar....
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Objectief:
Hoewel medicijnen de symptomen van de ziekte van Parkinson (PD) tijdelijk kunnen verlichten, hebben ze geen invloed op het degeneratieve proces. Progressief verlies van nigrale dopaminerge (DA) neuronen (het pathologische kenmerk van PD) resulteert in progressieve neurologische disfunctie en overlijden. Gliale cellijn-afgeleide neurotrofe factor (GDNF) werd voor het eerst geïdentificeerd op basis van zijn vermogen om de overleving van embryonale DA-neuronen in vitro te bevorderen, en onderzoek heeft gunstige effecten van GDNF in diermodellen van PD aangetoond. Voorlopige klinische onderzoeken met GDNF-infusies hebben onduidelijke resultaten opgeleverd. Waargenomen problemen met verdraagbaarheid en werkzaamheid in deze onderzoeken kunnen verband houden met de toedieningsmethoden. Recent bewijs geeft aan dat genoverdracht via directe afgifte van virale vectoren een superieure benadering kan zijn voor de behandeling van PD met GDNF.
Studiepopulatie:
Vierentwintig volwassen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium, die in aanmerking komen voor chirurgische behandeling van de ziekte van Parkinson en die voldoen aan alle opname- en uitsluitingscriteria.
Ontwerp:
We stellen een fase 1 single-center, open-label, dosisescalatie-, veiligheids- en verdraagbaarheidsstudie voor van adeno-geassocieerd virus, serotype 2-vector (AAV2) met menselijk GDNF-complementair DNA. Bilaterale katheters zullen chirurgisch door de schedel en in de hersenen worden geplaatst en de vector zal worden afgeleverd door convectie-verbeterde aflevering (CED) aan beide putamina (450 microliter per hemisfeer) van 24 patiënten met geavanceerde PD. Een extra 76 onderwerpen zullen worden toegestaan voor screening mislukkingen. Vier escalerende dosisniveaus zullen worden geëvalueerd in de volgende dosiscohorten (6 patiënten per cohort): Cohort 1 = 9 x 10(10)vg, Cohort 2 = 3 x 10(11)vg, Cohort 3 = 9 x 10(11) vg en Cohort 4 = 3 x 10(12)vg.
Uitkomstmaten:
Om de veiligheid, verdraagbaarheid en potentiële klinische effecten van CED van AAV2-GDNF bij gevorderde PD-patiënten te beoordelen, zullen we gedefinieerde klinische evaluaties van PD gebruiken (Unified Parkinson s Disease Rating Scale, Modified Schwab en England Activities of Daily Living scale, Hoehn en Yahr-stadiëring, Lang- en Fahn-dyskinesie-beoordelingsschaal, aan-uit patiëntendagboek, kwaliteit van leven, gemodificeerde Rankin-schaal, bijwerkingenlogboek en neurologische onderzoeken), laboratoriumonderzoeken (hematologische, immunologische en chemie), neuropsychologische tests (Mattis Dementia Rating Scale, Beck Depression Inventory II en Parkinson Psychosis Questionnaire) en neuroimaging (magnetic resonance imaging en positronemissietomografie).
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
- INSLUITINGSCRITERIA:
Ouder dan 18 jaar.
Gediagnosticeerd met idiopathische PD.
- Bradykinesie en
- Ten minste 3 van de volgende klinische kenmerken: tremor in rust, tandradstijfheid, bradykinesie, stoornissen in de houdingsreflex.
De bovenstaande klinische kenmerken mogen niet het gevolg zijn van trauma, hersentumor, infectie, cerebrovasculaire ziekte of andere bekende neurologische ziekte (bijv. erfelijke vorm van PD, multipele systeematrofie, progressieve supranucleaire verlamming, striatonigrale degeneratie, ziekte van Huntington, ziekte van Wilson) , of bekende medicijnen, chemicaliën of giftige stoffen.
Ziekteduur > 5 jaar.
Hoehn en Yahr Stadium III of IV zonder medicatie.
Invaliditeit aanwezig ondanks optimale behandeling met antiparkinsonmedicatie. Handicap wordt operationeel gedefinieerd als een Modified Schwab en England Activities of Daily Living Scale-score van 80% of lager (tijdens de off-status).
Unified PD Rating Scale (UPDRS) (Fahn et al., 1987) totale motorische score groter dan of gelijk aan 30 in de gedefinieerde uit-toestand.
Ondubbelzinnige respons op levodopa, gebaseerd op de single-dose levodopa-test (zoals beschreven in de CAPIT- en CAPSIT-richtlijnen). Een verbetering van 30% of meer in de UPDRS totale motorische score is vereist om een ondubbelzinnige respons op levodopa vast te stellen.
In staat om de juiste geïnformeerde toestemming te geven.
Laboratoriumwaarden bij screeningsbezoek (tenzij ander bezoek gespecificeerd):
- Bloedplaatjes >100.000/mm3 (transfusie-onafhankelijk)
- PT/PTT binnen normaal bereik en INR kleiner dan of gelijk aan 1,3 (op de dag voorafgaand aan de operatie, bij gebruik van antistollingsmiddelen)
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1500/mm3
- Hemoglobine >10,0 g/dL (transfusie toegestaan)
- Aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase <2,5 keer ULN
- Totaal bilirubine <2,5 mg/dL
- Serumcreatinine <1,5 mg/dL
- Serum anti-AAV2 totale antilichaamtiter <1000.
UITSLUITINGSCRITERIA:
Aanwezigheid van prominente oculomotorische verlamming, tekenen van het cerebellum, parese van de stembanden, gemiddelde staande bloeddruk lager dan 75 mmHg, tekenen van piramidale tractus of amyotrofie.
Genetische PD-stoornissen of met een sterke familiegeschiedenis van PD.
Aanwezigheid van dementie (Montreal Cognitive Assessment kleiner dan of gelijk aan 25).
Kregen een middel tegen dementie voor de behandeling van cognitieve stoornissen binnen 30 dagen na hun screening op geschiktheid voor het protocol.
Aanwezigheid of voorgeschiedenis van psychose, ook indien geïnduceerd door anti-PD-medicatie in doses die nodig zijn om motorische symptomen te verbeteren.
Aanwezigheid van onbehandelde of suboptimaal behandelde depressie (Hamilton Depression Scale score >10) of een voorgeschiedenis van een ernstige stemmingsstoornis (d.w.z. waarvoor psychiatrische ziekenhuisopname of een eerdere zelfmoordpoging nodig was).
Aanwezigheid van middelenmisbruik (drugs, alcohol).
Contra-indicatie voor MRI en/of gadolinium.
Aanwezigheid van normale striatale opname op PET.
Coagulopathie, antistollingstherapie, laag aantal bloedplaatjes of onvermogen om tijdelijk te stoppen met antitrombotische medicatie.
Voorafgaande hersenchirurgie, waaronder GDNF-, NTN-, GAD-, AADC-therapie of diepe hersenstimulatie.
Man of vrouw met reproductief vermogen die niet bereid is om tijdens het onderzoek barrière-anticonceptie te gebruiken.
Geschiedenis van een beroerte of slecht gecontroleerde hart- en vaatziekten.
Ongecontroleerde hypertensie of diabetes of een andere acute of chronische medische aandoening die de risico's van een neurochirurgische ingreep zou verhogen.
Geschiedenis van maligniteit (cerebraal of systemisch) anders dan behandelde huidplaveiselcel of basaalcel binnen de voorgaande 5 jaar.
Klinisch actieve infectie, inclusief acute of chronische hoofdhuidinfectie.
Onderzoeksmiddel ontvangen binnen 12 weken voorafgaand aan screening.
Niet in staat om te voldoen aan de procedures van het protocol, inclusief frequente en langdurige follow-up.
Chronische immunosuppressieve therapie (bijv. chronische steroïden, TNF-antagonisten, chemotherapie)
Zwangerschap of borstvoeding.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Enkele arm
De AAV2-GDNF-vector wordt aan elke patiënt toegediend
|
Adeno-geassocieerd virus dat codeert voor gliale cellijn-afgeleide neurotrofe factor (AAV2-GDNF) toegediend via bilaterale stereotactische convectie-verbeterde toediening
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Beoordeel de veiligheid en verdraagbaarheid van 4 verschillende dosisniveaus van AAV2-GDNF
Tijdsspanne: Dag 7, Dag 14, 1 Maand, 2 Maand, 3 Maand, 6 Maand, 9 Maand, 12 Maand, 15 Maand, 18 Maand, 24 Maand, 30 Maand, 36 Maand, 48 Maand, 60 Maand
|
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen
|
Dag 7, Dag 14, 1 Maand, 2 Maand, 3 Maand, 6 Maand, 9 Maand, 12 Maand, 15 Maand, 18 Maand, 24 Maand, 30 Maand, 36 Maand, 48 Maand, 60 Maand
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Verkrijg voorlopige gegevens over het potentieel voor klinische reacties van de 4 geteste dosisniveaus door de omvang en variabiliteit van eventuele behandelingseffecten te beoordelen (via klinische, laboratorium- en neuroimaging-onderzoeken).
Tijdsspanne: 12 jaar
|
12 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: John D Heiss, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Airaksinen MS, Saarma M. The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value. Nat Rev Neurosci. 2002 May;3(5):383-94. doi: 10.1038/nrn812.
- Backman CM, Shan L, Zhang YJ, Hoffer BJ, Leonard S, Troncoso JC, Vonsatel P, Tomac AC. Gene expression patterns for GDNF and its receptors in the human putamen affected by Parkinson's disease: a real-time PCR study. Mol Cell Endocrinol. 2006 Jun 27;252(1-2):160-6. doi: 10.1016/j.mce.2006.03.013. Epub 2006 Apr 27.
- Bjorklund A, Kirik D, Rosenblad C, Georgievska B, Lundberg C, Mandel RJ. Towards a neuroprotective gene therapy for Parkinson's disease: use of adenovirus, AAV and lentivirus vectors for gene transfer of GDNF to the nigrostriatal system in the rat Parkinson model. Brain Res. 2000 Dec 15;886(1-2):82-98. doi: 10.1016/s0006-8993(00)02915-2.
- McFarthing K, Prakash N, Simuni T. CLINICAL TRIAL HIGHLIGHTS: 1. GENE THERAPY FOR PARKINSON'S, 2. PHASE 3 STUDY IN FOCUS - INTEC PHARMA'S ACCORDION PILL, 3. CLINICAL TRIALS RESOURCES. J Parkinsons Dis. 2019;9(2):251-264. doi: 10.3233/JPD-199001. No abstract available.
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 120137
- 12-N-0137
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Door convectie verbeterde afgifte/AAV2-GDNF
-
Asklepios Biopharmaceutical, Inc.BayerWervingZiekte van ParkinsonVerenigde Staten
-
Brain Neurotherapy Bio, Inc.California Institute for Regenerative Medicine (CIRM); Asklepios Biopharmaceutical...Actief, niet wervend
-
Sabine Mueller, MD, PhDPacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium; The V Foundation for Cancer ResearchVoltooidDiffuus intrinsiek ponsglioomVerenigde Staten
-
Brain Neurotherapy Bio, Inc.Werving