AAV2-GDNF para doença de Parkinson avançada
Um estudo de segurança de escalonamento de dose aberto de Fase 1 de entrega aprimorada por convecção (CED) de vírus adeno-associado que codifica fator neurotrófico derivado de linha celular glial (AAV2-GDNF) em indivíduos com doença de Parkinson avançada.
Fundo:
- O fator neurotrófico derivado da linhagem de células gliais (GDNF) é uma substância química que pode ajudar a proteger e fortalecer as células cerebrais que produzem dopamina. A dopamina é uma substância química que afeta a função cerebral. Pessoas com doença de Parkinson (DP) têm problemas para produzir dopamina no cérebro. Os pesquisadores querem ver se a transferência de genes pode ajudar a entregar o GDNF na área do cérebro danificada pela DP. O gene transferido neste estudo, chamado AAV2-GDNF, pode ajudar a produzir GDNF para proteger as células cerebrais danificadas.
Objetivos.
- Testar a segurança e eficácia da transferência do gene AAV2-GDNF para a DP avançada.
Elegibilidade:
- Indivíduos com pelo menos 18 anos de idade com DP avançada que não é bem controlada por medicamentos.
Projeto:
- Os participantes estarão no estudo por cerca de 5 anos. Haverá 18 visitas de estudo ambulatorial e uma estadia de 3 dias no hospital. Também pode haver pernoites para visitas de acompanhamento.
- Os participantes serão selecionados com um exame físico e histórico médico. Amostras de sangue serão coletadas. Testes de sintomas de DP e humor e memória serão aplicados. Estudos de imagem serão usados para encontrar a parte certa do cérebro para infundir o gene. A visita de triagem ocorrerá até 60 dias antes da cirurgia.
- Os participantes terão uma visita inicial cerca de um mês antes da cirurgia. Durante 1 semana antes da visita inicial, os participantes manterão um diário sobre quaisquer problemas motores. A visita envolverá testes de movimento dados antes e depois de tomar uma dose regular de levodopa.
- Os participantes farão uma cirurgia para infundir AAV2-GDNF no cérebro. A cirurgia também incluirá uma punção lombar (punção lombar) para coletar líquido cefalorraquidiano. Após a cirurgia, os participantes se recuperarão no hospital por pelo menos 2 dias.
- Os participantes terão outra punção lombar 6 e 18 meses após a cirurgia. Esta será uma consulta ambulatorial.
- Os participantes terão visitas regulares de acompanhamento após a cirurgia. Essas visitas incluirão testes neurológicos e estudos de movimento. As visitas com um neurocirurgião ocorrerão 1, 2 e 4 semanas após a cirurgia. Visitas adicionais ocorrerão a cada 3 meses durante os primeiros 3 anos e depois em intervalos mais longos por até 5 anos....
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Objetivo:
Embora os medicamentos possam aliviar temporariamente os sintomas da doença de Parkinson (DP), eles não influenciam o processo degenerativo. A perda progressiva de neurônios dopaminérgicos (DA) nigrais (a marca patológica da DP) resulta em disfunção neurológica progressiva e morte. O fator neurotrófico derivado da linha celular glial (GDNF) foi identificado pela primeira vez com base em sua capacidade de promover a sobrevivência de neurônios DA embrionários in vitro, e pesquisas demonstraram efeitos benéficos do GDNF em modelos animais de DP. Ensaios clínicos preliminares de infusões de GDNF produziram resultados inconclusivos. Os problemas observados com tolerabilidade e eficácia nesses estudos podem estar relacionados aos métodos de administração. Evidências recentes indicam que a transferência de genes via entrega direta de vetores virais pode representar uma abordagem superior para o tratamento da DP com GDNF.
População do estudo:
Vinte e quatro indivíduos adultos do sexo masculino e feminino com doença de Parkinson avançada, candidatos a tratamento cirúrgico para a doença de Parkinson e que atendem a todos os critérios de inclusão e exclusão.
Projeto:
Propomos um estudo de fase 1 de centro único, aberto, escalonamento de dose, segurança e tolerabilidade do vírus adeno-associado, vetor do sorotipo 2 (AAV2) contendo DNA complementar de GDNF humano. Cateteres bilaterais serão colocados cirurgicamente através do crânio e no cérebro e o vetor será entregue por convecção aprimorada (CED) para ambas as putaminas (450 microlitros por hemisfério) de 24 pacientes com DP avançada. Um adicional de 76 indivíduos será permitido para triagem de falhas. Quatro níveis crescentes de dose serão avaliados nas seguintes coortes de dose (6 pacientes por coorte): Coorte 1 = 9 x 10(10)vg, Coorte 2 = 3 x 10(11)vg, Coorte 3 = 9 x 10(11) vg e Coorte 4 = 3 x 10(12)vg.
Medidas de resultado:
Para avaliar a segurança, tolerabilidade e potenciais efeitos clínicos do CED de AAV2-GDNF em pacientes com DP avançada, usaremos avaliações clínicas definidas de DP (escala de avaliação da doença de Parkinson unificada, Schwab modificada e escala de atividades da vida diária da Inglaterra, Hoehn e Estadiamento de Yahr, escala de classificação de discinesia de Lang e Fahn, diário do paciente on-off, qualidade de vida, escala de Rankin modificada, registro de eventos adversos e exames neurológicos), estudos laboratoriais (hematológicos, imunológicos e químicos), testes neuropsicológicos (escala de classificação de demência Mattis, Inventário de Depressão de Beck II e Questionário de Psicose de Parkinson) e neuroimagem (ressonância magnética e tomografia por emissão de pósitrons).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Maior de 18 anos.
Diagnosticado com DP idiopática.
- Bradicinesia e
- Pelo menos 3 das seguintes características clínicas: tremor de repouso, rigidez em roda dentada, bradicinesia, comprometimento do reflexo postural.
As características clínicas acima não devem ser devidas a trauma, tumor cerebral, infecção, doença cerebrovascular, outra doença neurológica conhecida (por exemplo, forma hereditária de DP, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração estriatonigral, doença de Huntington, doença de Wilson) , ou a drogas, produtos químicos ou tóxicos conhecidos.
Duração da doença > 5 anos.
Hoehn e Yahr Estágio III ou IV sem medicação.
Incapacidade presente apesar da terapia medicamentosa antiparkinsoniana ideal. A incapacidade será operacionalmente definida como uma pontuação na Escala de Atividades Diárias da Inglaterra Modificada de Schwab e Inglaterra de 80% ou menos (durante o estado desligado).
Escala unificada de classificação de DP (UPDRS) (Fahn et al., 1987) pontuação motora total maior ou igual a 30 no estado desligado definido.
Resposta inequívoca à levodopa, com base no teste de dose única de levodopa (conforme descrito nas diretrizes CAPIT e CAPSIT). Será necessária uma melhoria de 30% ou mais na pontuação motora total UPDRS para estabelecer uma resposta inequívoca à levodopa.
Capaz de fornecer consentimento informado adequado.
Valores laboratoriais na visita de triagem (a menos que outra visita seja especificada):
- Plaquetas >100.000/mm3 (independente de transfusão)
- PT/PTT na faixa normal e INR menor ou igual a 1,3 (no dia anterior à cirurgia, se estiver tomando anticoagulantes)
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1500/mm3
- Hemoglobina >10,0 g/dL (transfusão permitida)
- Aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase <2,5 vezes LSN
- Bilirrubina total <2,5 mg/dL
- Creatinina sérica <1,5 mg/dL
- Título total de anticorpo anti-AAV2 sérico <1000.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
Presença de paralisia oculomotora proeminente, sinais cerebelares, paresia das cordas vocais, pressão arterial média abaixo de 75mmHg, sinais do trato piramidal ou amiotrofia.
Distúrbios genéticos da DP ou com forte histórico familiar de DP.
Presença de demência (Montreal Cognitive Assessment menor ou igual a 25).
Recebeu um medicamento antidemência para tratamento de comprometimento cognitivo dentro de 30 dias de sua triagem para elegibilidade do protocolo.
Presença ou história de psicose, inclusive se induzida por medicamentos anti-DP em doses necessárias para melhorar os sintomas motores.
Presença de depressão não tratada ou tratada de forma inadequada (pontuação da Escala de Depressão de Hamilton > 10) ou história de transtorno de humor grave (ou seja, requerendo hospitalização psiquiátrica ou tentativa de suicídio anterior).
Presença de abuso de substâncias (drogas, álcool).
Contra-indicação para ressonância magnética e/ou gadolínio.
Presença de captação estriatal normal na PET.
Coagulopatia, terapia anticoagulante, baixa contagem de plaquetas ou incapacidade de interromper temporariamente qualquer medicação antitrombótica.
Cirurgia cerebral anterior, incluindo terapia com GDNF, NTN, GAD, AADC ou estimulação cerebral profunda.
Homem ou mulher com capacidade reprodutiva que não deseja usar contracepção de barreira durante o estudo.
História de acidente vascular cerebral ou doença cardiovascular mal controlada.
Hipertensão ou diabetes não controlada ou qualquer outra condição médica aguda ou crônica que aumente os riscos de um procedimento neurocirúrgico.
História de malignidade (cerebral ou sistêmica) exceto células escamosas cutâneas tratadas ou células basais nos últimos 5 anos.
Infecção clinicamente ativa, incluindo infecção aguda ou crônica do couro cabeludo.
Agente experimental recebido dentro de 12 semanas antes da triagem.
Incapaz de cumprir os procedimentos do protocolo, incluindo acompanhamento frequente e prolongado.
Terapia imunossupressora crônica (por exemplo, esteróides crônicos, antagonistas do TNF, quimioterapia)
Gravidez ou lactação.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço único
O vetor AAV2-GDNF será entregue a cada paciente
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Vírus Adeno-Associado Codificando Fator Neurotrófico Derivado de Linhagem de Células Gliais (AAV2-GDNF) Administrado por Entrega Bilateral Estereotáxica Melhorada por Convecção
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Avaliar a segurança e tolerabilidade de 4 níveis de dose diferentes de AAV2-GDNF
Prazo: Dia 7, Dia 14, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses, 36 meses, 48 meses, 60 meses
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Eventos adversos relacionados ao tratamento
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Dia 7, Dia 14, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses, 36 meses, 48 meses, 60 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Obtenha dados preliminares sobre o potencial de respostas clínicas dos 4 níveis de dose testados avaliando a magnitude e variabilidade de quaisquer efeitos do tratamento (através de estudos clínicos, laboratoriais e de neuroimagem).
Prazo: 12 anos
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12 anos
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: John D Heiss, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Airaksinen MS, Saarma M. The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value. Nat Rev Neurosci. 2002 May;3(5):383-94. doi: 10.1038/nrn812.
- Backman CM, Shan L, Zhang YJ, Hoffer BJ, Leonard S, Troncoso JC, Vonsatel P, Tomac AC. Gene expression patterns for GDNF and its receptors in the human putamen affected by Parkinson's disease: a real-time PCR study. Mol Cell Endocrinol. 2006 Jun 27;252(1-2):160-6. doi: 10.1016/j.mce.2006.03.013. Epub 2006 Apr 27.
- Bjorklund A, Kirik D, Rosenblad C, Georgievska B, Lundberg C, Mandel RJ. Towards a neuroprotective gene therapy for Parkinson's disease: use of adenovirus, AAV and lentivirus vectors for gene transfer of GDNF to the nigrostriatal system in the rat Parkinson model. Brain Res. 2000 Dec 15;886(1-2):82-98. doi: 10.1016/s0006-8993(00)02915-2.
- McFarthing K, Prakash N, Simuni T. CLINICAL TRIAL HIGHLIGHTS: 1. GENE THERAPY FOR PARKINSON'S, 2. PHASE 3 STUDY IN FOCUS - INTEC PHARMA'S ACCORDION PILL, 3. CLINICAL TRIALS RESOURCES. J Parkinsons Dis. 2019;9(2):251-264. doi: 10.3233/JPD-199001. No abstract available.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 120137
- 12-N-0137
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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Ensaios clínicos em Entrega aprimorada por convecção/AAV2-GDNF
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