Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

AAV2-GDNF för avancerad Parkinsons sjukdom

2 maj 2024 uppdaterad av: National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

En fas 1 öppen dosupptrappningssäkerhetsstudie av konvektionsförstärkt tillförsel (CED) av adenoassocierat virus som kodar för glialcellinjehärledd neurotrofisk faktor (AAV2-GDNF) hos patienter med avancerad Parkinsons sjukdom.

Bakgrund:

- Glialcellinjehärledd neurotrofisk faktor (GDNF) är en kemikalie som kan hjälpa till att skydda och stärka hjärnceller som producerar dopamin. Dopamin är en kemikalie som påverkar hjärnans funktion. Personer med Parkinsons sjukdom (PD) har problem med att producera dopamin i hjärnan. Forskare vill se om genöverföring kan hjälpa till att leverera GDNF till det område av hjärnan som är skadat av PD. Genen som överförs i denna studie, kallad AAV2-GDNF, kan hjälpa till att producera GDNF för att skydda de skadade hjärncellerna.

Mål:

- Att testa säkerheten och effektiviteten av AAV2-GDNF-genöverföring för avancerad PD.

Behörighet:

- Individer som är minst 18 år gamla som har avancerad PD som inte kontrolleras väl av mediciner.

Design:

  • Deltagarna kommer att vara med i studien i cirka 5 år. Det blir 18 polikliniska studiebesök och 3 dagars vistelse på sjukhuset. Det kan även förekomma övernattningar för uppföljningsbesök.
  • Deltagarna kommer att screenas med en fysisk undersökning och medicinsk historia. Blodprover kommer att samlas in. Tester av PD-symtom och humör och minne kommer att ges. Avbildningsstudier kommer att användas för att hitta rätt del av hjärnan för att infundera genen. Screeningbesöket kommer att ske upp till 60 dagar före operationen.
  • Deltagarna kommer att ha ett baslinjebesök ungefär en månad före operationen. Under en vecka före baslinjebesöket kommer deltagarna att föra dagbok över eventuella motoriska problem. Besöket kommer att involvera rörelsetester som ges före och efter intag av en vanlig dos levodopa.
  • Deltagarna kommer att opereras för att infundera AAV2-GDNF i hjärnan. Operationen kommer också att innefatta en lumbalpunktion (spinal tap) för att samla upp cerebrospinalvätska. Efter operationen kommer deltagarna att återhämta sig på sjukhuset i minst 2 dagar.
  • Deltagarna kommer att ha ytterligare en lumbalpunktion 6 och 18 månader efter operationen. Detta kommer att bli ett polikliniskt besök.
  • Deltagarna kommer att ha regelbundna uppföljningsbesök efter operationen. Dessa besök kommer att omfatta neurologiska tester och rörelsestudier. Besök hos en neurokirurg kommer att ske 1, 2 och 4 veckor efter operationen. Ytterligare besök kommer att äga rum var tredje månad under de första 3 åren, och sedan med längre intervall i upp till 5 år....

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Mål:

Medan mediciner tillfälligt kan lindra symptomen på Parkinsons sjukdom (PD), påverkar de inte den degenerativa processen. Progressiv förlust av nigrala dopaminerga (DA) neuroner (det patologiska kännetecknet för PD) resulterar i progressiv neurologisk dysfunktion och död. Glialcellinjehärledd neurotrofisk faktor (GDNF) identifierades först baserat på dess förmåga att främja överlevnaden av embryonala DA-neuroner in vitro, och forskning har visat fördelaktiga effekter av GDNF i djurmodeller av PD. Preliminära kliniska prövningar av GDNF-infusioner har gett ofullständiga resultat. Observerade problem med tolerabilitet och effekt i dessa studier kan ha varit relaterade till förlossningsmetoderna. Nya bevis tyder på att genöverföring via direkt leverans av virala vektorer kan representera ett överlägset tillvägagångssätt för behandling av PD med GDNF.

Studera befolkning:

Tjugofyra vuxna manliga och kvinnliga försökspersoner med avancerad Parkinsons sjukdom, som är kandidater för kirurgisk behandling för Parkinsons sjukdom och som uppfyller alla inklusions- och exkluderingskriterier.

Design:

Vi föreslår en fas 1 singelcenter, öppen, dosökning, säkerhets- och tolerabilitetsstudie av adenoassocierat virus, serotyp 2-vektor (AAV2) innehållande humant GDNF-komplementärt DNA. Bilaterala katetrar kommer att placeras kirurgiskt genom skallen och in i hjärnan och vektorn kommer att levereras genom konvektionsförstärkt leverans (CED) till båda putamina (450 mikroliter per halvklot) hos 24 patienter med avancerad PD. Ytterligare 76 försökspersoner kommer att tillåtas för screeningmisslyckanden. Fyra eskalerande dosnivåer kommer att utvärderas i följande doskohorter (6 patienter per kohort): Kohort 1 = 9 x 10(10)vg, Kohort 2 = 3 x 10(11)vg, Kohort 3 = 9 x 10(11) vg och Cohort 4 = 3 x 10(12)vg.

Utfallsmått:

För att bedöma säkerheten, tolerabiliteten och de potentiella kliniska effekterna av CED av AAV2-GDNF hos patienter med avancerad PD kommer vi att använda definierade kliniska utvärderingar av PD (Unified Parkinsons Disease Rating Scale, Modified Schwab och England Activities of Daily Living scale, Hoehn och Yahr Staging, Lang och Fahn Dyskinesia Rating Scale, On-Off Patient Diary, Livskvalitet, Modified Rankin Scale, Adverse Event Log och neurologiska undersökningar), laboratoriestudier (hematologiska, immunologiska och kemi), neuropsykologiska tester (Mattis Dementia Rating Scale, Beck Depression Inventory II och Parkinson Psychosis Questionnaire) och neuroimaging (magnetisk resonanstomografi och positronemissionstomografi).

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

25

Fas

  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Förenta staterna, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

  • INKLUSIONSKRITERIER:

Över 18 år.

Diagnostiserats med idiopatisk PD.

  • Bradykinesi och
  • Minst 3 av följande kliniska kännetecken: vilande tremor, kugghjulsstyvhet, bradykinesi, postural reflexförsämring.

Ovanstående kliniska egenskaper får inte bero på trauma, hjärntumör, infektion, cerebrovaskulär sjukdom, annan känd neurologisk sjukdom (t.ex. ärftlig form av PD, multipel systematrofi, progressiv supranukleär pares, striatonigral degeneration, Huntingtons sjukdom, Wilsons sjukdom) , eller till kända droger, kemikalier eller giftiga ämnen.

Sjukdomslängd > 5 år.

Hoehn och Yahr steg III eller IV av medicinering.

Funktionsnedsättning närvarande trots optimal antiparkinsonmedicinsk behandling. Funktionshinder kommer att definieras som en modifierad Schwab och England Activities of Daily Living Scale-poäng på 80 % eller lägre (under off-tillstånd).

Unified PD Rating Scale (UPDRS) (Fahn et al., 1987) totalt motorpoäng större än eller lika med 30 i det definierade avstängda tillståndet.

Entydig respons på levodopa, baserat på endoslevodopa-testet (enligt beskrivningen i CAPIT- och CAPSIT-riktlinjerna). En 30 % eller mer förbättring av UPDRS totala motoriska poäng kommer att krävas för att fastställa en otvetydig respons på levodopa.

Kunna ge korrekt informerat samtycke.

Laboratorievärden vid screeningbesök (om inget annat besök anges):

  • Blodplättar >100 000/mm3 (transfusionsoberoende)
  • PT/PTT inom normalområdet och INR mindre än eller lika med 1,3 (dagen före operation, om du tar antikoagulantia)
  • Absolut neutrofilantal (ANC) >1500/mm3
  • Hemoglobin >10,0 g/dL (transfusion tillåten)
  • Aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas <2,5 gånger ULN
  • Totalt bilirubin <2,5 mg/dL
  • Serumkreatinin <1,5 mg/dL
  • Serum anti-AAV2 total antikroppstiter <1000.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Förekomst av framträdande oculomotorisk pares, cerebellära tecken, stämbandspares, genomsnittligt stående blodtryck under 75 mmHg, pyramidala tecken eller amyotrofi.

Genetiska PD-störningar eller med en stark familjehistoria av PD.

Förekomst av demens (Montreal Cognitive Assessment mindre än eller lika med 25).

Fick ett läkemedel mot demens för behandling av kognitiv funktionsnedsättning inom 30 dagar efter deras screening för protokollberättigande.

Förekomst eller historia av psykos, inklusive om det induceras av anti-PD-mediciner i doser som krävs för att förbättra motoriska symtom.

Närvaro av obehandlad eller suboptimalt behandlad depression (Hamilton Depression Scale-poäng >10) eller en historia av en allvarlig humörstörning (d.v.s. som kräver psykiatrisk sjukhusvistelse eller ett tidigare självmordsförsök).

Förekomst av substansmissbruk (drog, alkohol).

Kontraindikation för MRT och/eller gadolinium.

Förekomst av normalt striatalt upptag på PET.

Koagulopati, antikoagulantbehandling, lågt antal trombocyter eller oförmåga att tillfälligt stoppa någon antitrombotisk medicinering.

Tidigare hjärnkirurgi, inklusive GDNF, NTN, GAD, AADC-terapi eller djup hjärnstimulering.

Man eller kvinna med reproduktionsförmåga som är ovilliga att använda barriärpreventivmedel under hela studien.

Historik av stroke eller dåligt kontrollerad hjärt-kärlsjukdom.

Okontrollerad hypertoni eller diabetes eller något annat akut eller kroniskt medicinskt tillstånd som skulle öka riskerna för ett neurokirurgiskt ingrepp.

Historik av malignitet (cerebral eller systemisk) annan än behandlade kutan skivepitelceller eller basalcell under de senaste 5 åren.

Kliniskt aktiv infektion, inklusive akut eller kronisk hårbotteninfektion.

Fick prövningsmedel inom 12 veckor före screening.

Kan inte följa procedurerna i protokollet, inklusive frekvent och långvarig uppföljning.

Kronisk immunsuppressiv terapi (t.ex. kroniska steroider, TNF-antagonister, kemoterapi)

Graviditet eller amning.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Enkelarm
AAV2-GDNF-vektor kommer att levereras till varje patient
Genetisk: Konvektionsförstärkt leverans/AAV2-GDNF
Adeno-associerat virus som kodar för glialcellinjehärledd neurotrofisk faktor (AAV2-GDNF) administreras via bilateral stereootaktisk konvektionsförstärkt leverans

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Bedöm säkerheten och tolerabiliteten för 4 olika dosnivåer av AAV2-GDNF
Tidsram: Dag 7, dag 14, 1 månad, 2 månader, 3 månader, 6 månader, 9 månader, 12 månader, 15 månader, 18 månader, 24 månader, 30 månader, 36 månader, 48 månader, 60 månader
Behandlingsrelaterade biverkningar
Dag 7, dag 14, 1 månad, 2 månader, 3 månader, 6 månader, 9 månader, 12 månader, 15 månader, 18 månader, 24 månader, 30 månader, 36 månader, 48 månader, 60 månader

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Tidsram
Skaffa preliminära data om potentialen för kliniska svar av de fyra testade dosnivåerna genom att bedöma omfattningen och variationen av eventuella behandlingseffekter (via kliniska, laboratorie- och neuroimagingstudier).
Tidsram: 12 år
12 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Utredare

  • Huvudutredare: John D Heiss, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

13 mars 2013

Primärt slutförande (Faktisk)

4 februari 2022

Avslutad studie (Faktisk)

4 februari 2022

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

14 juni 2012

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

14 juni 2012

Första postat (Beräknad)

18 juni 2012

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

3 maj 2024

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

2 maj 2024

Senast verifierad

17 april 2024

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 120137
  • 12-N-0137

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Konvektionsförstärkt leverans/AAV2-GDNF

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Turkmenistan

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera