AAV2-GDNF előrehaladott Parkinson-kórhoz
Az AAV2-GDNF adeno-asszociált vírust kódoló gliasejtvonal-eredetű neurotróf faktor (AAV2-GDNF) konvekciós fokozott bejuttatásának 1. fázisú biztonságossági vizsgálata előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegeknél.
Háttér:
- A glia sejtvonalból származó neurotróf faktor (GDNF) egy olyan vegyi anyag, amely segíthet megvédeni és megerősíteni a dopamint termelő agysejteket. A dopamin olyan vegyi anyag, amely befolyásolja az agy működését. A Parkinson-kórban (PD) szenvedőknek problémái vannak a dopamintermeléssel az agyban. A kutatók azt szeretnék látni, hogy a géntranszfer segíthet-e a GDNF-nek az agy PD által károsított területére juttatni. A tanulmányban átvitt gén, az AAV2-GDNF, segíthet a GDNF előállításában, hogy megvédje a sérült agysejteket.
Célok:
- Az AAV2-GDNF géntranszfer biztonságosságának és hatékonyságának tesztelése előrehaladott PD esetén.
Jogosultság:
- Legalább 18 éves egyének, akiknek előrehaladott, gyógyszerekkel nem jól kontrollálható PD-je van.
Tervezés:
- A résztvevők körülbelül 5 évig fognak részt venni a vizsgálatban. 18 ambuláns tanulmányi vizit és 3 napos kórházi tartózkodás lesz. Előfordulhat éjszakai tartózkodás is az utólátogatáshoz.
- A résztvevőket fizikális vizsgálattal és kórtörténettel szűrik. Vérmintákat vesznek. A PD tüneteit, valamint a hangulatot és a memóriát tesztelik. Képalkotó vizsgálatok segítségével megtalálják az agy megfelelő részét a gén infúziójához. A szűrővizsgálatra legfeljebb 60 nappal a műtét előtt kerül sor.
- Körülbelül egy hónappal a műtét előtt a résztvevők alaplátogatásra kerülnek. Az alaplátogatás előtt 1 hétig a résztvevők naplót vezetnek az esetleges motoros problémákról. A látogatás során mozgásvizsgálatokat kell végezni a levodopa rendszeres adagjának bevétele előtt és után.
- A résztvevők műtéten esnek át, hogy az AAV2-GDNF-et beadják az agyba. A műtét során lumbálpunkciót (gerincérintést) is végeznek a cerebrospinális folyadék gyűjtésére. A műtét után a résztvevők legalább 2 napig gyógyulnak a kórházban.
- A résztvevők a műtét után 6 és 18 hónappal újabb lumbálpunkciót kapnak. Ez egy járóbeteg-látogatás lesz.
- A műtét után a résztvevőket rendszeres ellenőrző látogatások várják. Ezek a látogatások neurológiai teszteket és mozgásvizsgálatokat foglalnak magukban. Az idegsebész látogatására a műtét után 1, 2 és 4 héttel kerül sor. További látogatásokra az első 3 évben 3 havonta kerül sor, majd 5 évig hosszabb időközönként....
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Célkitűzés:
Míg a gyógyszerek átmenetileg enyhíthetik a Parkinson-kór (PD) tüneteit, nem befolyásolják a degeneratív folyamatot. A nigrális dopaminerg (DA) neuronok progresszív elvesztése (a PD kóros ismertetőjele) progresszív neurológiai diszfunkcióhoz és halálhoz vezet. A glia sejtvonal-eredetű neurotróf faktort (GDNF) először az embrionális DA neuronok in vitro túlélését elősegítő képessége alapján azonosították, és a kutatások kimutatták a GDNF jótékony hatásait a PD állatmodelljeiben. A GDNF-infúziók előzetes klinikai vizsgálatai nem meggyőző eredményeket hoztak. Az ezekben a vizsgálatokban megfigyelt tolerálhatósági és hatékonysági problémák a beadási módokhoz kapcsolódhattak. A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy a vírusvektorok közvetlen szállításán keresztül történő géntranszfer kiváló megközelítést jelenthet a PD GDNF-fel történő kezelésére.
Vizsgálati populáció:
Huszonnégy, előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő felnőtt férfi és női alany, akik a Parkinson-kór sebészeti kezelésében részesülnek, és akik megfelelnek az összes befogadási és kizárási kritériumnak.
Tervezés:
Javasolunk egy Fázis 1-es egyközpontú, nyílt, dózisnövelő, biztonságossági és tolerálhatósági vizsgálatot adeno-asszociált vírusra, 2-es szerotípusú vektorra (AAV2), amely humán GDNF komplementer DNS-t tartalmaz. A kétoldali katétert sebészeti úton a koponyán keresztül az agyba helyezik, és a vektort konvekciós bejuttatással (CED) juttatják be 24 előrehaladott PD-ben szenvedő beteg mindkét putaminjába (450 mikroliter féltekénként). További 76 alanyt engedélyeznek a kudarcok szűrésére. Négy növekvő dózisszint kerül értékelésre a következő dóziscsoportokban (6 beteg/kohorsz): 1. kohorsz = 9 x 10(10) vg, 2. kohorsz = 3 x 10(11) vg, 3. kohorsz = 9 x 10(11) vg és 4. kohorsz = 3 x 10(12)vg.
Eredményintézkedések:
Az AAV2-GDNF CED biztonságosságának, tolerálhatóságának és lehetséges klinikai hatásainak felmérésére előrehaladott PD betegeknél a PD meghatározott klinikai értékeléseit (Unified Parkinson-s Disease Rating Scale, Modified Schwab and England Activities of Daily Living scale, Hoehn és Anglia) fogjuk használni. Yahr Staging, Lang és Fahn dyskinesia értékelési skála, On-Off Patient Diary, Életminőség, Módosított Rankin Skála, Nemkívánatos események Naplója és neurológiai vizsgálatok, laboratóriumi vizsgálatok (hematológiai, immunológiai és kémiai), neuropszichológiai vizsgálatok (Mattis Demencia Rating Scale, Beck Depression Inventory II és Parkinson Psychosis Questionnaire) és neuroimaging (mágneses rezonancia képalkotás és pozitronemissziós tomográfia).
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Egyesült Államok, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
- BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
18 évesnél idősebb.
Idiopátiás PD-vel diagnosztizálták.
- Bradykinesia és
- Az alábbi klinikai tünetek közül legalább 3: nyugalmi tremor, fogaskerekű merevség, bradykinesia, testtartási reflex károsodás.
A fenti klinikai tünetek nem lehetnek traumának, agydaganatnak, fertőzésnek, cerebrovaszkuláris betegségnek, egyéb ismert neurológiai betegségnek (pl. PD örökletes formája, multiplex rendszersorvadás, progresszív szupranuclearis bénulás, striatonigrális degeneráció, Huntington-kór, Wilson-kór) hátterében. vagy ismert gyógyszerekre, vegyszerekre vagy mérgező anyagokra.
A betegség időtartama > 5 év.
Hoehn és Yahr III. vagy IV.
A fogyatékosság az optimális antiparkinson gyógyszeres kezelés ellenére is fennáll. A fogyatékosság működési szempontból a módosított Schwab and England Activity of Daily Living Scale 80%-os vagy annál alacsonyabb pontszámaként kerül meghatározásra (kikapcsolt állapotban).
Unified PD Rating Scale (UPDRS) (Fahn et al., 1987) a motor összpontszáma 30-nál nagyobb vagy egyenlő a meghatározott kikapcsolt állapotban.
Egyértelmű válaszreakció a levodopára, az egyszeri dózisú levodopa teszt alapján (a CAPIT és CAPSIT irányelvekben leírtak szerint). Az UPDRS teljes motoros pontszámának legalább 30%-os javulása szükséges a levodopára adott egyértelmű válaszadás megállapításához.
Képes megfelelő tájékozott hozzájárulást adni.
Laboratóriumi értékek a szűrővizsgálat alkalmával (kivéve, ha más látogatást írnak elő):
- Vérlemezkék >100 000/mm3 (transzfúziótól független)
- PT/PTT normál tartományban és INR kisebb vagy egyenlő, mint 1,3 (a műtét előtti napon, ha véralvadásgátlót szed)
- Abszolút neutrofilszám (ANC) >1500/mm3
- Hemoglobin >10,0 g/dl (transzfúzió megengedett)
- Aszpartát-aminotranszferáz vagy alanin-aminotranszferáz <2,5-szerese az ULN-nek
- Összes bilirubin <2,5 mg/dl
- Szérum kreatinin <1,5 mg/dl
- A szérum anti-AAV2 teljes antitest titere <1000.
KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:
Prominens szemmozgásos bénulás, kisagyi tünetek, hangszalag-paresis, átlagosan 75 Hgmm alatti álló vérnyomás, piramistraktus jelei vagy amiotrófia.
Genetikai PD rendellenességek vagy erős családi kórtörténet.
Demencia jelenléte (a montreali kognitív értékelés 25-nél kisebb vagy egyenlő).
30 napon belül kaptak egy anti-demencia gyógyszert a kognitív károsodás kezelésére a protokoll alkalmasságának vizsgálatát követő 30 napon belül.
Pszichózis jelenléte vagy kórtörténete, beleértve azt is, ha a PD-ellenes gyógyszerek a motoros tünetek javításához szükséges dózisokban indukálták.
Kezeletlen vagy szuboptimálisan kezelt depresszió jelenléte (Hamilton Depressziós Skála pontszáma >10), vagy súlyos hangulati rendellenesség a kórtörténetben (azaz pszichiátriai kórházi kezelést vagy korábbi öngyilkossági kísérletet igényel).
A szer (kábítószer, alkohol) visszaélés jelenléte.
MRI és/vagy gadolínium ellenjavallata.
Normál striatális felvétel jelenléte PET-en.
Coagulopathia, antikoaguláns terápia, alacsony vérlemezkeszám vagy képtelenség ideiglenesen leállítani bármilyen antitrombotikus gyógyszert.
Korábbi agyműtét, beleértve a GDNF, NTN, GAD, AADC terápiát vagy mély agyi stimulációt.
Reproduktív képességgel rendelkező férfi vagy nő, aki a vizsgálat során nem hajlandó akadálymentes fogamzásgátlást alkalmazni.
Az anamnézisben szereplő stroke vagy rosszul kontrollált szív- és érrendszeri betegség.
Nem kontrollált magas vérnyomás vagy cukorbetegség, vagy bármely más akut vagy krónikus betegség, amely növeli az idegsebészeti beavatkozás kockázatát.
Az anamnézisben szereplő rosszindulatú daganat (agyi vagy szisztémás), a kezelt bőrlaphám- vagy bazálissejt kivételével az elmúlt 5 évben.
Klinikailag aktív fertőzés, beleértve a fejbőr akut vagy krónikus fertőzését.
A szűrést megelőző 12 héten belül megkapták a vizsgáló ügynököt.
Nem tud betartani a protokoll eljárásait, beleértve a gyakori és hosszan tartó nyomon követést.
Krónikus immunszuppresszív terápia (pl. krónikus szteroidok, TNF antagonisták, kemoterápia)
Terhesség vagy szoptatás.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Egykarú
Az AAV2-GDNF vektort minden egyes páciens megkapja
|
Adeno-asszociált vírust kódoló glia sejtvonalból származó neurotróf faktor (AAV2-GDNF), kétoldalú sztereotaktikus konvekcióval megerősített beadással
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Értékelje az AAV2-GDNF 4 különböző dózisszintjének biztonságosságát és tolerálhatóságát
Időkeret: 7. nap, 14. nap, 1 hónap, 2 hónap, 3 hónap, 6 hónap, 9 hónap, 12 hónap, 15 hónap, 18 hónap, 24 hónap, 30 hónap, 36 hónap, 48 hónap, 60 hónap
|
A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események
|
7. nap, 14. nap, 1 hónap, 2 hónap, 3 hónap, 6 hónap, 9 hónap, 12 hónap, 15 hónap, 18 hónap, 24 hónap, 30 hónap, 36 hónap, 48 hónap, 60 hónap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
Szerezzen előzetes adatokat a 4 tesztelt dózisszint klinikai válaszreakcióira vonatkozóan a kezelési hatások nagyságának és változékonyságának felmérésével (klinikai, laboratóriumi és neuroimaging vizsgálatokon keresztül).
Időkeret: 12 év
|
12 év
|
Együttműködők és nyomozók
Nyomozók
- Kutatásvezető: John D Heiss, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Airaksinen MS, Saarma M. The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value. Nat Rev Neurosci. 2002 May;3(5):383-94. doi: 10.1038/nrn812.
- Backman CM, Shan L, Zhang YJ, Hoffer BJ, Leonard S, Troncoso JC, Vonsatel P, Tomac AC. Gene expression patterns for GDNF and its receptors in the human putamen affected by Parkinson's disease: a real-time PCR study. Mol Cell Endocrinol. 2006 Jun 27;252(1-2):160-6. doi: 10.1016/j.mce.2006.03.013. Epub 2006 Apr 27.
- Bjorklund A, Kirik D, Rosenblad C, Georgievska B, Lundberg C, Mandel RJ. Towards a neuroprotective gene therapy for Parkinson's disease: use of adenovirus, AAV and lentivirus vectors for gene transfer of GDNF to the nigrostriatal system in the rat Parkinson model. Brain Res. 2000 Dec 15;886(1-2):82-98. doi: 10.1016/s0006-8993(00)02915-2.
- McFarthing K, Prakash N, Simuni T. CLINICAL TRIAL HIGHLIGHTS: 1. GENE THERAPY FOR PARKINSON'S, 2. PHASE 3 STUDY IN FOCUS - INTEC PHARMA'S ACCORDION PILL, 3. CLINICAL TRIALS RESOURCES. J Parkinsons Dis. 2019;9(2):251-264. doi: 10.3233/JPD-199001. No abstract available.
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becsült)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 120137
- 12-N-0137
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .
Klinikai vizsgálatok a Fokozott konvekciós szállítás/AAV2-GDNF
-
Asklepios Biopharmaceutical, Inc.BayerMég nincs toborzás
-
Brain Neurotherapy Bio, Inc.California Institute for Regenerative Medicine (CIRM); Asklepios Biopharmaceutical...Aktív, nem toborzó
-
Brain Neurotherapy Bio, Inc.Toborzás