AAV2-GDNF при прогрессирующей болезни Паркинсона
Открытое исследование безопасности повышения дозы фазы 1 для доставки с усилением конвекции (CED) аденоассоциированного вируса, кодирующего нейротрофический фактор, полученный из глиальной клеточной линии (AAV2-GDNF), у субъектов с прогрессирующей болезнью Паркинсона.
Задний план:
- Нейротрофический фактор глиальной клеточной линии (GDNF) — это химическое вещество, которое может помочь защитить и укрепить клетки мозга, вырабатывающие дофамин. Дофамин — это химическое вещество, влияющее на работу мозга. Люди с болезнью Паркинсона (БП) имеют проблемы с выработкой дофамина в мозгу. Исследователи хотят увидеть, может ли перенос генов помочь доставить GDNF в область мозга, поврежденную БП. Ген, переданный в этом исследовании, названный AAV2-GDNF, может способствовать выработке GDNF для защиты поврежденных клеток головного мозга.
Цели:
- Проверить безопасность и эффективность переноса гена AAV2-GDNF при прогрессирующей болезни Паркинсона.
Право на участие:
- Лица в возрасте не менее 18 лет с прогрессирующей болезнью Паркинсона, которая плохо контролируется лекарствами.
Дизайн:
- Участники будут участвовать в исследовании около 5 лет. Планируется 18 амбулаторных визитов и 3 дня пребывания в больнице. Также могут быть ночевки для последующих посещений.
- Участники пройдут медицинский осмотр и историю болезни. Образцы крови будут взяты. Будут даны тесты на симптомы болезни Паркинсона, настроение и память. Визуализирующие исследования будут использоваться, чтобы найти нужную часть мозга для внедрения гена. Скрининговый визит проводится за 60 дней до операции.
- Участники пройдут базовый визит примерно за месяц до операции. За 1 неделю до исходного визита участники будут вести дневник любых двигательных проблем. Визит будет включать тесты на двигательную активность до и после приема обычной дозы леводопы.
- Участникам предстоит операция по введению AAV2-GDNF в мозг. Операция также будет включать люмбальную пункцию (спинномозговую пункцию) для сбора спинномозговой жидкости. После операции участники будут восстанавливаться в больнице не менее 2 дней.
- Участникам будет сделана еще одна люмбальная пункция через 6 и 18 месяцев после операции. Это будет амбулаторный прием.
- Участники будут иметь регулярные последующие визиты после операции. Эти визиты будут включать неврологические тесты и исследования движения. Визиты к нейрохирургу состоятся через 1, 2 и 4 недели после операции. Дополнительные визиты будут проводиться каждые 3 месяца в течение первых 3 лет, а затем с более длительными интервалами до 5 лет....
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Задача:
Хотя лекарства могут временно облегчить симптомы болезни Паркинсона (БП), они не влияют на дегенеративный процесс. Прогрессирующая потеря черных дофаминергических (DA) нейронов (патологический признак БП) приводит к прогрессирующей неврологической дисфункции и смерти. Нейротрофический фактор глиальной клеточной линии (GDNF) был впервые идентифицирован на основании его способности способствовать выживанию эмбриональных дофаминовых нейронов in vitro, и исследования продемонстрировали положительные эффекты GDNF на животных моделях БП. Предварительные клинические испытания инфузий GDNF дали неубедительные результаты. Наблюдаемые проблемы с переносимостью и эффективностью в этих исследованиях могли быть связаны со способами доставки. Недавние данные указывают на то, что перенос генов посредством прямой доставки вирусных векторов может представлять собой превосходный подход для лечения БП с помощью GDNF.
Исследуемая популяция:
Двадцать четыре взрослых мужчины и женщины с прогрессирующей болезнью Паркинсона, которые являются кандидатами на хирургическое лечение болезни Паркинсона и соответствуют всем критериям включения и исключения.
Дизайн:
Мы предлагаем одноцентровое открытое исследование фазы 1 с повышением дозы, безопасностью и переносимостью аденоассоциированного вируса, вектора серотипа 2 (AAV2), содержащего комплементарную ДНК GDNF человека. Двусторонние катетеры будут введены хирургическим путем через череп в мозг, а вектор будет доставлен с помощью конвекционно-усиленной доставки (CED) в обе оболочки (450 мкл на полушарие) 24 пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона. Еще 76 субъектов будут допущены к скрининговым отказам. Четыре возрастающих уровня доз будут оцениваться в следующих когортах доз (по 6 пациентов в когорте): когорта 1 = 9 x 10(10)вг, группа 2 = 3 x 10(11)вг, группа 3 = 9 x 10(11)вг vg и когорта 4 = 3 x 10(12)vg.
Критерии оценки:
Чтобы оценить безопасность, переносимость и потенциальные клинические эффекты CED AAV2-GDNF у пациентов с поздними стадиями БП, мы будем использовать определенные клинические оценки БП (Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона, модифицированная шкала Schwab and England Activity of Daily Living, Hoehn and Стадирование Яра, рейтинговая шкала дискинезии Ланга и Фана, дневник пациента «вкл-выкл», качество жизни, модифицированная шкала Рэнкина, журнал нежелательных явлений и неврологические обследования), лабораторные исследования (гематологические, иммунологические и химические), нейропсихологическое тестирование (рейтинговая шкала Мэттиса для деменции, Beck Depression Inventory II и Parkinson Psychosis Questionnaire) и нейровизуализация (магнитно-резонансная томография и позитронно-эмиссионная томография).
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
Возраст старше 18 лет.
Диагностирована идиопатическая БП.
- Брадикинезия и
- Не менее 3 из следующих клинических признаков: тремор покоя, зубчатая ригидность, брадикинезия, нарушение постурального рефлекса.
Вышеуказанные клинические признаки не должны быть связаны с травмой, опухолью головного мозга, инфекцией, цереброваскулярными заболеваниями, другими известными неврологическими заболеваниями (например, наследственной формой болезни Паркинсона, множественной системной атрофией, прогрессирующим надъядерным параличом, стриатонигральной дегенерацией, болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона). , или к известным наркотикам, химическим веществам или токсикантам.
Длительность заболевания > 5 лет.
Hoehn и Yahr Стадия III или IV без лекарств.
Инвалидность присутствует, несмотря на оптимальную противопаркинсоническую медикаментозную терапию. Инвалидность будет оперативно определяться как оценка по Модифицированной шкале активности повседневной жизни Schwab and England, равная 80% или ниже (во время отключения).
Унифицированная рейтинговая шкала PD (UPDRS) (Fahn et al., 1987) общий двигательный балл больше или равен 30 в определенном выключенном состоянии.
Однозначная реакция на леводопу, основанная на тесте однократной дозы леводопы (как описано в руководствах CAPIT и CAPSIT). Улучшение общего двигательного балла по шкале UPDRS на 30% или более необходимо для подтверждения однозначной реакции на леводопу.
Способен дать надлежащее информированное согласие.
Лабораторные показатели при скрининговом посещении (если не указано иное посещение):
- Тромбоциты >100 000/мм3 (независимо от переливания крови)
- ПВ/ЧТВ в пределах нормы и МНО меньше или равно 1,3 (за день до операции, при приеме антикоагулянтов)
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >1500/мм3
- Гемоглобин > 10,0 г/дл (разрешено переливание)
- Аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза <2,5 раза выше ВГН
- Общий билирубин <2,5 мг/дл
- Креатинин сыворотки <1,5 мг/дл
- Общий титр антител к AAV2 в сыворотке <1000.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
Наличие выраженного глазодвигательного паралича, мозжечковых симптомов, парезов голосовых связок, среднего артериального давления в положении ниже 75 мм рт. ст., признаков пирамидного тракта или амиотрофии.
Генетические нарушения БП или с сильным семейным анамнезом БП.
Наличие деменции (Монреальский когнитивный тест меньше или равен 25).
Получали лекарство от деменции для лечения когнитивных нарушений в течение 30 дней после их скрининга на соответствие протоколу.
Наличие или наличие в анамнезе психоза, в том числе вызванного приемом препаратов против болезни Паркинсона в дозах, необходимых для улучшения двигательных симптомов.
Наличие нелеченой или субоптимально леченной депрессии (оценка по шкале депрессии Гамильтона > 10) или наличие в анамнезе серьезного расстройства настроения (т. е. требующего госпитализации в психиатрическую больницу или предыдущей попытки самоубийства).
Наличие злоупотребления психоактивными веществами (наркотиками, алкоголем).
Противопоказания к МРТ и/или гадолинию.
Наличие нормального полосатого поглощения на ПЭТ.
Коагулопатия, антикоагулянтная терапия, низкий уровень тромбоцитов или невозможность временной отмены любых антитромботических препаратов.
Предшествующая операция на головном мозге, включая GDNF, NTN, GAD, терапию AADC или глубокую стимуляцию мозга.
Мужчина или женщина с репродуктивной способностью, которые не желают использовать барьерную контрацепцию на протяжении всего исследования.
История инсульта или плохо контролируемого сердечно-сосудистого заболевания.
Неконтролируемая гипертония или диабет или любое другое острое или хроническое заболевание, которое увеличивает риск нейрохирургической процедуры.
Злокачественные новообразования в анамнезе (церебральные или системные), кроме пролеченных кожных плоскоклеточных или базальноклеточных в течение предшествующих 5 лет.
Клинически активная инфекция, включая острую или хроническую инфекцию кожи головы.
Получение исследуемого агента в течение 12 недель до скрининга.
Невозможно соблюдать процедуры протокола, в том числе частое и длительное наблюдение.
Длительная иммуносупрессивная терапия (например, хронические стероиды, антагонисты ФНО, химиотерапия)
Беременность или лактация.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Одинарная рука
Вектор AAV2-GDNF будет доставлен каждому пациенту
|
Аденоассоциированный вирус, кодирующий нейротрофический фактор глиальной клеточной линии (AAV2-GDNF), вводимый посредством двусторонней стереотаксической доставки, усиленной конвекцией
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Оцените безопасность и переносимость 4 различных уровней доз AAV2-GDNF.
Временное ограничение: День 7, День 14, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев, 12 месяцев, 15 месяцев, 18 месяцев, 24 месяца, 30 месяцев, 36 месяцев, 48 месяцев, 60 месяцев
|
Нежелательные явления, связанные с лечением
|
День 7, День 14, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев, 12 месяцев, 15 месяцев, 18 месяцев, 24 месяца, 30 месяцев, 36 месяцев, 48 месяцев, 60 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Получите предварительные данные о возможном клиническом ответе на 4 проверенных уровня дозы, оценив величину и вариабельность любых эффектов лечения (с помощью клинических, лабораторных и нейровизуализационных исследований).
Временное ограничение: 12 лет
|
12 лет
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: John D Heiss, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Airaksinen MS, Saarma M. The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value. Nat Rev Neurosci. 2002 May;3(5):383-94. doi: 10.1038/nrn812.
- Backman CM, Shan L, Zhang YJ, Hoffer BJ, Leonard S, Troncoso JC, Vonsatel P, Tomac AC. Gene expression patterns for GDNF and its receptors in the human putamen affected by Parkinson's disease: a real-time PCR study. Mol Cell Endocrinol. 2006 Jun 27;252(1-2):160-6. doi: 10.1016/j.mce.2006.03.013. Epub 2006 Apr 27.
- Bjorklund A, Kirik D, Rosenblad C, Georgievska B, Lundberg C, Mandel RJ. Towards a neuroprotective gene therapy for Parkinson's disease: use of adenovirus, AAV and lentivirus vectors for gene transfer of GDNF to the nigrostriatal system in the rat Parkinson model. Brain Res. 2000 Dec 15;886(1-2):82-98. doi: 10.1016/s0006-8993(00)02915-2.
- McFarthing K, Prakash N, Simuni T. CLINICAL TRIAL HIGHLIGHTS: 1. GENE THERAPY FOR PARKINSON'S, 2. PHASE 3 STUDY IN FOCUS - INTEC PHARMA'S ACCORDION PILL, 3. CLINICAL TRIALS RESOURCES. J Parkinsons Dis. 2019;9(2):251-264. doi: 10.3233/JPD-199001. No abstract available.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 120137
- 12-N-0137
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Конвекционная доставка/AAV2-GDNF
-
Asklepios Biopharmaceutical, Inc.BayerЕще не набирают
-
Brain Neurotherapy Bio, Inc.California Institute for Regenerative Medicine (CIRM); Asklepios Biopharmaceutical...Активный, не рекрутирующий
-
Brain Neurotherapy Bio, Inc.РекрутингМножественная системная атрофияСоединенные Штаты
-
Hospital del Río HortegaComplejo Hospitalario de Navarra; Clinica Universidad de Navarra, Universidad de... и другие соавторыЗавершенныйРак желудка | Панкреатический рак | Обструкция выходного отдела желудкаИспания, Индия