Thérapie génique et vaccinale dans le traitement des patients atteints de tumeurs malignes avancées

Critère d'intégration:

• Cancers de stade IV ou localement avancés pour lesquels aucune thérapie alternative avec un avantage de survie prouvé n'est disponible.
• Au moins 1 lésion justiciable d'une biopsie ambulatoire ; il doit s'agir d'un site métastatique cutané ou palpable ou d'un site plus profond accessible par biopsie guidée par l'image et jugé sûr d'accès par les médecins traitants et les radiologues interventionnels. Les patients sans lésions accessibles pour la biopsie mais avec des tissus antérieurs disponibles à partir d'une maladie métastatique seraient éligibles à la discrétion de l'investigateur.
• Malignité NY-ESO-1 positive par IHC utilisant des anticorps NY-ESO-1 couramment disponibles.
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) positivité par sous-typage moléculaire.
• Âge supérieur ou égal à 16 ans.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois évaluée par un médecin de l'étude.

• Au moins une lésion mesurable définie comme :

  un. Répondre aux critères de maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST).

• Pour les patients présentant des métastases cutanées, lésions sélectionnées en tant que lésion(s) cible(s) non complètement biopsiée(s) pouvant être mesurées et enregistrées avec précision par photographie couleur avec une règle pour documenter la taille de la ou des lésions cibles.
• Aucune restriction basée sur des traitements antérieurs.
• Statut de performance ECOG (PS) 0 ou 1.

• Moelle osseuse et fonction hépatique adéquates déterminées dans les 30 à 60 jours précédant l'inscription, définies comme :

  1. Nombre absolu de neutrophiles > ou = 1,5 x 109 cellules/L.
  2. Plaquettes > ou = 100 x 109/L.
  3. Hémoglobine > ou = 10 g/dL.
  4. Aspartate et alanine aminotransférases (AST, ALT) < ou = 2,5 x LSN (< ou = 5 x LSN, si des métastases hépatiques documentées sont présentes).
  5. Bilirubine totale < ou = 2 x LSN (sauf patients avec syndrome de Gilbert documenté).
  6. Créatinine < 2 mg/dl (ou débit de filtration glomérulaire > 60 mL/min).
• Doit être disposé et capable d'accepter au moins deux procédures de leucaphérèse.
• Doit être disposé et capable d'accepter au moins deux biopsies tumorales.
• Doit être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion

• Hypersensibilité connue antérieurement à l'un des agents utilisés dans cette étude.
• A reçu un traitement systémique contre le cancer, y compris l'immunothérapie, dans un délai d'un mois avant le début du dosage dans le cadre de ce protocole. Cependant, la récolte de cellules par leucaphérèse peut être effectuée avant un mois à compter de la thérapie précédente si les investigateurs de l'étude considèrent qu'elle n'aura pas d'impact néfaste sur la génération des deux thérapies cellulaires dans ce protocole.
• Antécédents ou signes significatifs de risque de maladie inflammatoire chronique ou auto-immune (p. ex., maladie d'Addison, sclérose en plaques, maladie de Graves, thyroïdite de Hashimoto, maladie inflammatoire de l'intestin, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, hypophysite, troubles hypophysaires, etc. ). Les patients seront éligibles si une maladie auto-immune antérieure n'est pas considérée comme active (par ex. lésion fibrotique de la thyroïde après une thyroïdite ou son traitement, avec une thérapie de remplacement hormonale thyroïdienne stable). Le vitiligo ne sera pas un motif d'exclusion.
• Antécédents de maladie intestinale inflammatoire, de maladie coeliaque ou d'autres affections gastro-intestinales chroniques associées à une diarrhée ou à des saignements, ou colite aiguë actuelle de toute origine.
• Nécessité potentielle de corticostéroïdes systémiques ou de médicaments immunosuppresseurs concomitants en fonction des antécédents ou des stéroïdes systémiques reçus au cours des 4 dernières semaines précédant l'inscription (les stéroïdes inhalés ou topiques à des doses standard sont autorisés).
• Séropositivité au VIH ou autre état d'immunodéficience congénitale ou acquise, qui augmenterait le risque d'infections opportunistes et d'autres complications lors de la lympho-déplétion induite par la chimiothérapie. S'il y a un résultat positif au test de dépistage des maladies infectieuses qui n'était pas connu auparavant, le patient sera référé à son médecin traitant et/ou à son spécialiste des maladies infectieuses.
• Séropositivité pour l'hépatite B ou C avec des signes de lésions hépatiques en cours, ce qui augmenterait la probabilité de toxicités hépatiques du régime de conditionnement de la chimiothérapie et des traitements de soutien. S'il y a un résultat positif au test de dépistage des maladies infectieuses qui n'était pas connu auparavant, le patient sera référé à son médecin traitant et/ou à son spécialiste des maladies infectieuses.
• Démence ou état mental significativement altéré qui interdirait la compréhension ou le consentement éclairé et le respect des exigences du présent protocole.
• Métastases cérébrales cliniquement actives. La documentation radiologique de l'absence de métastases cérébrales actives lors du dépistage est requise pour tous les patients. Les preuves antérieures de métastases cérébrales traitées avec succès par chirurgie ou radiothérapie ne seront pas exclues de la participation tant qu'elles sont considérées comme sous contrôle au moment de l'inscription à l'étude.
• Grossesse ou allaitement. Les patientes doivent être chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis deux ans, ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la période de traitement et 6 mois après. Toutes les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum/urine) dans les 14 jours suivant le début de la chimiothérapie de conditionnement. La définition d'une contraception efficace sera basée sur le jugement des investigateurs de l'étude.

• Étant donné que l'IL-2 est administrée après une perfusion cellulaire :

  1. Les patients seront exclus s'ils ont des antécédents d'anomalies ECG cliniquement significatives, des symptômes d'ischémie cardiaque ou d'arythmies et ont une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % lors d'un test d'effort cardiaque (thallium d'effort, MUGA d'effort, échocardiogramme à la dobutamine ou autre test d'effort)
  2. De même, les patients âgés de 50 ans avec une FEVG initiale < 45 % seront exclus.
  3. Les patients présentant des résultats ECG de tout retard de conduction (intervalle PR> 200 ms, QTC> 480 ms), bradycardie sinusale (fréquence cardiaque au repos <50 battements par minute), tachycardie sinusale (FC> 120 battements par minute) seront évalués par un cardiologue avant commencer le procès. Les patients présentant des arythmies, y compris la fibrillation auriculaire/flutter auriculaire, une ectopie excessive (définie comme > 20 PVC par minute), une tachycardie ventriculaire, un bloc cardiaque du 3e degré seront exclus de l'étude à moins d'être autorisés par un cardiologue.
  4. Les patients présentant des anomalies des tests de la fonction pulmonaire, mis en évidence par un VEMS/CVF < 70 % de la valeur prévue pour la normalité, seront exclus.
• A reçu au moins 3 régimes de traitement myélotoxique antérieurs.