Gen- und Impfstofftherapie bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

• Krebs im Stadium IV oder lokal fortgeschritten, für den keine alternativen Therapien mit nachgewiesenem Überlebensvorteil verfügbar sind.
• Mindestens 1 Läsion, die für eine ambulante Biopsie geeignet ist; Hierbei sollte es sich um eine kutane oder tastbare Metastasenstelle oder eine tiefer gelegene Stelle handeln, die durch eine bildgesteuerte Biopsie zugänglich ist und von den behandelnden Ärzten und interventionellen Radiologen als sicherer Zugang angesehen wird. Patienten ohne zugängliche Läsionen für eine Biopsie, aber mit bereits vorhandenem Gewebe aus einer metastasierten Erkrankung, wären nach Ermessen des Prüfarztes förderfähig.
• NY-ESO-1-positive Malignität durch IHC unter Verwendung allgemein verfügbarer NY-ESO-1-Antikörper.
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) Positivität durch molekulare Subtypisierung.
• Alter größer oder gleich 16 Jahre.
• Von einem Studienarzt beurteilte Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.

• Mindestens eine messbare Läsion, definiert als:

  A. Erfüllung der Kriterien für eine messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).

• Bei Patienten mit Hautmetastasen werden Läsionen als nicht vollständig biopsierte Zielläsion(en) ausgewählt, die durch Farbfotografie mit einem Lineal genau gemessen und aufgezeichnet werden können, um die Größe der Zielläsion(en) zu dokumentieren.
• Keine Einschränkung aufgrund vorheriger Behandlungen.
• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0 oder 1.

• Angemessene Knochenmarks- und Leberfunktion, bestimmt innerhalb von 30–60 Tagen vor der Einschreibung, definiert als:

  1. Absolute Neutrophilenzahl > oder = 1,5 x 109 Zellen/l.
  2. Blutplättchen > oder = 100 x 109/L.
  3. Hämoglobin > oder = 10 g/dl.
  4. Aspartat- und Alanin-Aminotransferasen (AST, ALT) < oder = 2,5 x ULN (< oder = 5 x ULN, wenn dokumentierte Lebermetastasen vorliegen).
  5. Gesamtbilirubin < oder = 2 x ULN (außer Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom).
  6. Kreatinin < 2 mg/dl (oder eine glomeruläre Filtrationsrate > 60 ml/min).
• Muss bereit und in der Lage sein, mindestens zwei Leukapherese-Eingriffe zu akzeptieren.
• Muss bereit und in der Lage sein, mindestens zwei Tumorbiopsien zu akzeptieren.
• Muss bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien

• Zuvor bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe.
• Erhielt innerhalb eines Monats vor Beginn der Dosierung im Rahmen dieses Protokolls eine systemische Krebsbehandlung, einschließlich Immuntherapie. Die Zellernte durch Leukapherese kann jedoch vor einem Monat nach der vorherigen Therapie durchgeführt werden, wenn die Prüfer der Studie der Ansicht sind, dass dies keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung der beiden Zelltherapien in diesem Protokoll haben wird.
• Vorgeschichte oder signifikante Hinweise auf ein Risiko für eine chronische Entzündungs- oder Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Addison, Multiple Sklerose, Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Hypophysitis, Hypophysenerkrankungen usw.) ). Patienten sind berechtigt, wenn eine frühere Autoimmunerkrankung nicht als aktiv gilt (z. B. fibrotische Schädigung der Schilddrüse nach einer Thyreoiditis oder deren Behandlung, bei stabiler Schilddrüsenhormonersatztherapie). Vitiligo stellt keinen Ausschlussgrund dar.
• Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, Zöliakie oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall oder Blutungen einhergehen, oder aktueller akuter Kolitis jeglichen Ursprungs.
• Möglicher Bedarf an systemischen Kortikosteroiden oder gleichzeitigen Immunsuppressiva basierend auf der Vorgeschichte oder der Einnahme systemischer Steroide innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Einschreibung (inhalative oder topische Steroide in Standarddosen sind zulässig).
• HIV-Seropositivität oder ein anderer angeborener oder erworbener Immunschwächezustand, der das Risiko opportunistischer Infektionen und anderer Komplikationen während einer durch Chemotherapie verursachten Lymphdepletion erhöhen würde. Wenn bei der Untersuchung auf Infektionskrankheiten ein positives Ergebnis vorliegt, das zuvor nicht bekannt war, wird der Patient an seinen Hausarzt und/oder Spezialisten für Infektionskrankheiten überwiesen.
• Hepatitis B- oder C-Seropositivität mit Anzeichen einer anhaltenden Leberschädigung, die die Wahrscheinlichkeit von Lebertoxizitäten durch die Chemotherapie-Konditionierungskur und unterstützende Behandlungen erhöhen würde. Wenn bei der Untersuchung auf Infektionskrankheiten ein positives Ergebnis vorliegt, das zuvor nicht bekannt war, wird der Patient an seinen Hausarzt und/oder Spezialisten für Infektionskrankheiten überwiesen.
• Demenz oder ein erheblich veränderter Geisteszustand, der das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung und die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls verhindern würde.
• Klinisch aktive Hirnmetastasen. Für alle Patienten ist eine radiologische Dokumentation des Fehlens aktiver Hirnmetastasen beim Screening erforderlich. Frühere Hinweise auf Hirnmetastasen, die erfolgreich mit einer Operation oder Strahlentherapie behandelt wurden, stellen keinen Ausschluss von der Teilnahme dar, solange sie zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung als unter Kontrolle gelten.
• Schwangerschaft oder Stillzeit. Weibliche Patientinnen müssen chirurgisch unfruchtbar sein oder sich zwei Jahre lang in der Postmenopause befinden oder einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlungsdauer und sechs Monate danach zustimmen. Bei allen gebärfähigen Patientinnen muss innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der konditionierenden Chemotherapie ein negativer Schwangerschaftstest (Serum/Urin) vorliegen. Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil der Studienprüfer.

• Da IL-2 nach der Zellinfusion verabreicht wird:

  1. Patienten werden ausgeschlossen, wenn in der Vorgeschichte klinisch signifikante EKG-Anomalien, Symptome einer Herzischämie oder Herzrhythmusstörungen aufgetreten sind und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bei einem kardialen Belastungstest (Stress-Thallium, Stress-MUGA, Dobutamin-Echokardiogramm usw.) < 45 % beträgt anderer Stresstest)
  2. Ebenso werden Patienten im Alter von 50 Jahren mit einem LVEF-Ausgangswert < 45 % ausgeschlossen.
  3. Patienten mit EKG-Ergebnissen jeglicher Leitungsverzögerungen (PR-Intervall >200 ms, QTC > 480 ms), Sinusbradykardie (Ruheherzfrequenz <50 Schläge pro Minute) oder Sinustachykardie (HF>120 Schläge pro Minute) werden vorab von einem Kardiologen untersucht Beginn des Prozesses. Patienten mit Arrhythmien, einschließlich Vorhofflimmern/Vorhofflattern, übermäßiger Ektopie (definiert als >20 PVCs pro Minute), ventrikulärer Tachykardie und Herzblock dritten Grades, werden von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, dies wurde von einem Kardiologen genehmigt.
  4. Patienten mit Anomalien des Lungenfunktionstests, nachgewiesen durch einen FEV1/FVC < 70 % des vorhergesagten Normalwerts, werden ausgeschlossen.
• 3 oder mehr vorherige myelotoxische Behandlungsschemata erhalten haben.