Gen- och vaccinterapi vid behandling av patienter med avancerade maligniteter

Inklusionskriterier:

• Stadium IV eller lokalt avancerade cancerformer för vilka inga alternativa behandlingar med bevisad överlevnadsfördel finns tillgängliga.
• Minst 1 lesion som är mottaglig för biopsi i öppenvård; detta bör vara ett kutant eller palpabelt metastatiskt ställe eller ett djupare ställe som är tillgängligt med bildvägledd biopsi som anses säkert att komma åt av behandlande läkare och interventionsradiologer. Patienter utan tillgängliga lesioner för biopsi men med tidigare tillgänglig vävnad från metastaserande sjukdom skulle vara berättigade efter utredarens gottfinnande.
• NY-ESO-1 positiv malignitet genom IHC med användning av allmänt tillgängliga NY-ESO-1 antikroppar.
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) positivitet genom molekylär subtypning.
• Ålder högre än eller lika med 16 år.
• Förväntad livslängd större än 3 månader bedömd av en studieläkare.

• Minst en mätbar lesion definierad som:

  a. Uppfyller kriterierna för mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).

• För patienter med hudmetastaser, lesioner utvalda som icke-fullständigt biopsierade mållesioner som kan mätas noggrant och registreras genom färgfotografering med en linjal för att dokumentera storleken på målskadan(erna).
• Ingen begränsning baserat på tidigare behandlingar.
• ECOG-prestandastatus (PS) 0 eller 1.

• Adekvat benmärgs- och leverfunktion bestäms inom 30-60 dagar före inskrivningen, definierat som:

  1. Absolut neutrofilantal > eller = 1,5 x 109 celler/L.
  2. Blodplättar > eller = 100 x 109/L.
  3. Hemoglobin > eller = 10 g/dL.
  4. Aspartat- och alaninaminotransferaser (ASAT, ALAT) < eller = 2,5 x ULN (< eller = 5 x ULN, om dokumenterade levermetastaser finns).
  5. Totalt bilirubin < eller = 2 x ULN (förutom patienter med dokumenterat Gilberts syndrom).
  6. Kreatinin < 2 mg/dl (eller en glomerulär filtrationshastighet > 60 ml/min).
• Måste vara villig och kunna acceptera minst två leukaferesprocedurer.
• Måste vara villig och kunna acceptera minst två tumörbiopsier.
• Måste vara villig och kunna ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier

• Tidigare känd överkänslighet mot något av de medel som används i denna studie.
• Fick systemisk behandling för cancer, inklusive immunterapi, inom en månad före påbörjad dosering enligt detta protokoll. Cellskörd genom leukaferes kan dock utföras före en månad efter föregående behandling om studiens utredare anser att det inte kommer att ha en skadlig inverkan på genereringen av de två cellterapierna i detta protokoll.
• Historik av, eller betydande tecken på risk för, kronisk inflammatorisk eller autoimmun sjukdom (t.ex. Addisons sjukdom, multipel skleros, Graves sjukdom, Hashimotos tyreoidit, inflammatorisk tarmsjukdom, psoriasis, reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus, hypofysit, hypofyssjukdomar, etc. ). Patienter kommer att vara berättigade om tidigare autoimmun sjukdom inte anses vara aktiv (t.ex. fibrotisk skada på sköldkörteln efter tyreoidit eller dess behandling, med stabil sköldkörtelhormonbehandling). Vitiligo kommer inte att vara en grund för uteslutning.
• Historik med inflammatorisk tarmsjukdom, celiaki eller andra kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller blödning, eller aktuell akut kolit av något ursprung.
• Potentiellt behov av systemiska kortikosteroider eller samtidiga immunsuppressiva läkemedel baserat på tidigare historia eller fått systemiska steroider inom de senaste 4 veckorna före inskrivningen (inhalerade eller topikala steroider i standarddoser är tillåtna).
• HIV-seropositivitet eller andra medfödda eller förvärvade immunbristtillstånd, vilket skulle öka risken för opportunistiska infektioner och andra komplikationer under kemoterapi-inducerad lymfutarmning. Om det finns ett positivt resultat i infektionstestet som inte var tidigare känt remitteras patienten till sin primärläkare och/eller infektionsspecialist.
• Hepatit B eller C seropositivitet med tecken på pågående leverskada, vilket skulle öka sannolikheten för levertoxicitet från kemoterapikonditioneringsregimen och stödjande behandlingar. Om det finns ett positivt resultat i infektionstestet som inte var tidigare känt remitteras patienten till sin primärläkare och/eller infektionsspecialist.
• Demens eller avsevärt förändrad mental status som skulle förbjuda förståelse eller lämnande av informerat samtycke och efterlevnad av kraven i detta protokoll.
• Kliniskt aktiva hjärnmetastaser. Radiologisk dokumentation av frånvaro av aktiva hjärnmetastaser vid screening krävs för alla patienter. Tidigare bevis på hjärnmetastaser som framgångsrikt behandlats med kirurgi eller strålbehandling kommer inte att uteslutas för deltagande så länge som de anses vara under kontroll vid tidpunkten för studieregistreringen.
• Graviditet eller amning. Kvinnliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller vara postmenopausala i två år, eller måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under behandlingsperioden och 6 månader efter. Alla kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt graviditetstest (serum/urin) inom 14 dagar från det att den konditionerande kemoterapin påbörjats. Definitionen av effektiv preventivmedel kommer att baseras på bedömningen av studiens utredare.

• Eftersom IL-2 administreras efter cellinfusion:

  1. Patienter kommer att exkluderas om de har en historia av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser, symtom på hjärtischemi eller arytmier och har en vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % på ett hjärtstresstest (stresstallium, stress-MUGA, dobutaminekokardiogram, eller annat stresstest)
  2. På liknande sätt kommer patienter som är 50 år gamla med en baseline LVEF < 45% att exkluderas.
  3. Patienter med EKG-resultat av eventuella ledningsförseningar (PR-intervall >200ms, QTC >480ms), sinusbradykardi (vilopuls <50 slag per minut), sinustakykardi (HR>120 slag per minut) kommer att utvärderas av en kardiolog före påbörjar rättegången. Patienter med alla arytmier, inklusive förmaksflimmer/förmaksfladder, överdriven ektopi (definierad som >20 PVC per minut), ventrikulär takykardi, 3:e gradens hjärtblock kommer att uteslutas från studien om de inte godkänns av en kardiolog.
  4. Patienter med abnormiteter i lungfunktionstestet som bevisas av en FEV1/FVC < 70 % av förväntad normalitet kommer att exkluderas.
• Fick 3 eller fler tidigare myelotoxiska behandlingsregimer.