Mutation du récepteur de la sulfonylurée et réactivité au gliclazide - une preuve de concept pilote, étude croisée randomisée

La sulfonylurée (SU) est un agent hypoglycémiant largement utilisé pour traiter le diabète sucré de type 2 (DT2). Le SU favorise la sécrétion d'insuline par la cellule bêta des îlots pancréatiques via la liaison et l'inhibition du canal potassique sensible à l'ATP (KATP). Le canal KATP est composé de deux sous-composants, un canal Kir6.2 K+ interne (codé par le gène KCNJ11) et un récepteur SU externe 1 (SUR1) (codé par le gène ABCC8). Bien que tous les SU soient mécaniquement similaires en termes d'augmentation de la sécrétion d'insuline, ils se lient à des régions distinctes de Kir 6.2 et SUR1 pour exercer leur fonction. Différents types de SU (par ex. tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimépiride et gliclazide) peuvent donc être regroupés par leurs sites de liaison (site A/B/A+B) sur le canal KATP [3]. Fait intéressant, il a été démontré que la variante KCNJ11 E23K (rs5219) conférait une sensibilité au DT2 et que la variante ABCC8 S1369A (rs757110) présentait un déséquilibre de liaison complet avec elle, c'est-à-dire qu'elle était héritée ensemble en tant que bloc génétique (haplotype). Une récente étude moléculaire in vitro a suggéré que l'haplotype mineur (K23/A1369) du canal KATP est sensible à l'inhibition par le gliclazide (se lie au site A) mais pas par le glibenclamide (se lie au site A+B), et que la réactivité accrue au gliclazide était largement due à l'allèle A1369. Comprendre comment la réponse à ces deux SU peut varier avec la présence de l'haplotype mineur (K23/A1369) serait donc bénéfique pour la personnalisation du traitement des patients afin d'obtenir de meilleurs résultats cliniques.