Sulfonylharnstoff-Rezeptor-Mutation und Ansprechbarkeit auf Gliclazid – eine randomisierte Crossover-Pilot-Proof-of-Concept-Studie

Sulfonylharnstoff (SU) ist ein blutzuckersenkender Wirkstoff, der häufig zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) eingesetzt wird. SU fördert die Insulinsekretion aus der Beta-Inselzelle der Bauchspeicheldrüse über die Bindung und Hemmung des ATP-sensitiven Kaliumkanals (KATP). Der KATP-Kanal besteht aus zwei Unterkomponenten, einem inneren Kir6.2 K+-Kanal (kodiert durch das KCNJ11-Gen) und einem äußeren SU-Rezeptor 1 (SUR1) (kodiert durch das ABCC8-Gen). Obwohl alle SUs in Bezug auf die Erhöhung der Insulinsekretion mechanistisch ähnlich sind, binden sie an unterschiedliche Regionen von Kir 6.2 und SUR1, um ihre Funktion auszuüben. Verschiedene Arten von SU (z. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid und Gliclazid) können daher nach ihren Bindungsstellen (A/B/A+B-Stelle) am KATP-Kanal gruppiert werden [3]. Interessanterweise wurde gezeigt, dass die Variante KCNJ11 E23K (rs5219) eine Anfälligkeit für T2DM verleiht und die Variante ABCC8 S1369A (rs757110) sich in einem vollständigen Kopplungsungleichgewicht damit befindet, d. h. zusammen als genetischer Block (Haplotyp) vererbt wird. Eine kürzlich durchgeführte molekulare In-vitro-Studie legte nahe, dass der kleinere Haplotyp (K23/A1369) des KATP-Kanals empfindlich auf die Hemmung durch Gliclazid (bindet an die A-Stelle), aber nicht auf Glibenclamid (bindet an die A+B-Stelle) reagiert und dass die erhöhte Reaktionsfähigkeit auf Gliclazid war hauptsächlich auf das A1369-Allel zurückzuführen. Das Verständnis, wie die Reaktion auf diese beiden SUs mit dem Vorhandensein des kleineren Haplotyps (K23/A1369) variieren kann, wäre daher für die Anpassung der Patientenbehandlung von Vorteil, um bessere klinische Ergebnisse zu erzielen.