Mutação do receptor de sulfonilureia e capacidade de resposta à gliclazida - uma prova piloto de conceito, estudo cruzado randomizado

A sulfonilureia (SU) é um agente hipoglicemiante amplamente utilizado no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). A SU promove a secreção de insulina da célula beta das ilhotas pancreáticas por meio da ligação e inibição do canal de potássio sensível a ATP (KATP). O canal KATP é constituído por dois subcomponentes, um canal interno Kir6.2 K+ (codificado pelo gene KCNJ11) e um receptor externo SU 1 (SUR1) (codificado pelo gene ABCC8). Embora todas as SUs sejam mecanisticamente semelhantes em termos de aumento da secreção de insulina, elas se ligam a regiões distintas de Kir 6.2 e SUR1 para exercer sua função. Diferentes tipos de SU (por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida e gliclazida) podem, portanto, ser agrupados por seus sítios de ligação (sítio A/B/A+B) no canal KATP [3]. Curiosamente, a variante KCNJ11 E23K (rs5219) demonstrou conferir suscetibilidade ao T2DM e a variante ABCC8 S1369A (rs757110) estava em completo desequilíbrio de ligação com ela, ou seja, herdada em conjunto como um bloco genético (haplótipo). Um estudo molecular in vitro recente sugeriu que o haplótipo menor (K23/A1369) do canal KATP é sensível à inibição pela gliclazida (liga-se ao sítio A), mas não à glibenclamida (liga-se ao sítio A+B), e que o aumento da capacidade de resposta a gliclazida foi em grande parte devido ao alelo A1369. Entender como a resposta a esses dois SUs pode variar com a presença do haplótipo menor (K23/A1369) seria, portanto, benéfico para a personalização do tratamento do paciente para alcançar melhores resultados clínicos.