Étude sur le syndrome du mutisme cérébelleux

Arrière plan:

Le cancer représente 22 % de tous les décès chez les enfants en Europe et est donc la principale cause de décès pédiatrique non traumatique. Les tumeurs du système nerveux central (SNC) représentent 25 % de tous les cancers infantiles, et la majorité d'entre eux sont situés dans la fosse postérieure. L'un des effets tardifs les plus gênants après une neurochirurgie pour une telle tumeur est le syndrome de mutisme cérébelleux qui est observé chez jusqu'à 25% des patients. Elle se caractérise par le mutisme, l'hypotonie, l'ataxie et l'irritabilité. L'étiologie exacte, les facteurs de risque, l'évolution clinique et le traitement n'ont pas encore été identifiés. Le but de cette étude est d'y parvenir.

Méthode:

Il s'agit d'une étude observationnelle prospective multicentrique qui inclura un minimum de 500 patients pédiatriques atteints de tumeurs du SNC de la fosse postérieure des pays nordiques. D'autres pays pourraient être ajoutés ultérieurement une fois l'étude en cours. L'étude a débuté à l'automne 2014 dans 20 centres de 5 pays nordiques. Auparavant, une étude pilote a été réalisée sur 43 patients adultes danois pour valider et affiner la procédure d'enregistrement. Tous les patients seront traités conformément aux normes locales, mais les données cliniques seront collectées et l'imagerie sera examinée de manière centralisée.

Pour calculer le taux de participation, le nombre annuel de patients inclus de chaque pays sera comparé au nombre de patients enregistrés dans les registres du cancer du pays et de l'année respectifs.

Un échantillon de sang pour analyse génétique sera prélevé sur tous les patients. Les fonctions neurologiques et vocales des patients seront examinées à la fois en préopératoire et à plusieurs reprises en postopératoire, y compris l'enregistrement d'échantillons de parole standardisés. Toutes les données seront collectées via une base de données en ligne, développée à cet effet.

Enregistrement des données

Les données suivantes seront enregistrées aux 5 moments suivants :

1. Préopératoire Variables liées à l'hôpital et au pays, et au patient (date de naissance, latéralité, bilinguisme, sexe et date du diagnostic). Antécédents médicaux (problèmes neurologiques/neuropsychologiques/psychiatriques antérieurs, comorbidités, opérations antérieures ou autre traitement de la tumeur, utilisation régulière antérieure de tout type de médicament). L'état neurologique préopératoire sera examiné et un test de langage et d'élocution sera effectué et enregistré. Si le patient a moins de 2 ans, une évaluation au chevet du discours sera effectuée au lieu d'un test. Un échantillon de sang pour analyse génétique sera prélevé avec les échantillons de sang standard. Alternativement, cela peut être fait à tout moment pendant le suivi.
2. Postopératoire dans les 72 heures suivant l'intervention chirurgicale Variables liées à l'opération (date, durée et déroulement de l'opération, position chirurgicale, approche chirurgicale et méthode d'ablation de la tumeur), complications, technologie employée, hydrocéphalie préopératoire et estimation de l'exhaustivité de la résection tumorale.
3. Après l'opération dans les 1 à 4 semaines suivant l'intervention chirurgicale Environ 1 à 2 semaines après l'opération : état postopératoire du langage et de la parole et pour les personnes âgées de plus de 2 ans, enregistrement d'un échantillon de parole. Examen neurologique. Administration de glucocorticoïdes avant, pendant ou après l'opération plus d'autres médicaments utilisés pour traiter le SMC après l'opération et leurs effets. Type(s) d'imagerie réalisée sur la tumeur en pré- et postopératoire. Environ 4 semaines après l'opération : développement et traitement d'un hématome et d'une hydrocéphalie intracrâniens postopératoires, fuite de liquide céphalo-rachidien et besoin d'un ventilateur.
4. En postopératoire à environ 2 mois après la chirurgie Développement postopératoire du SMC, étude détaillée de l'état du SMC chez les personnes touchées, y compris l'enregistrement d'un échantillon de parole et un examen neurologique. Médicaments utilisés pour traiter le SMC depuis la dernière inscription et leurs effets.
5. Postopératoirement à environ 12 mois après la chirurgie Langue et état neurologique, y compris un échantillon de parole pour les personnes âgées de plus de 2 ans. Médicaments utilisés pour traiter le SMC depuis la dernière inscription et leurs effets. Autre traitement anticancéreux administré (chimiothérapie et/ou radiothérapie). Résultats du service de pathologie concernant le type d'histologie et de génétique de la tumeur. Enregistrement indiquant si une ou plusieurs évaluations neuropsychologiques ont été effectuées. Type(s) d'imagerie réalisée sur la tumeur depuis le 1er suivi. Copies des IRM et des descriptions réalisées avant l'opération, juste après l'opération et environ. 12 mois post-op sont obtenus.

Toutes les données enregistrées seront examinées par un tiers qui vérifiera les données manquantes ou erronées afin d'assurer une haute qualité des données. En cas de données manquantes ou d'erreurs, le tiers contactera la personne qui a effectué l'enregistrement.

La base de données est administrée par le groupe d'épidémiologie du cancer chez l'enfant (CCEG) de l'hôpital Karolinska de Stockholm, qui est également responsable du registre suédois des tumeurs cérébrales chez l'enfant et de la base de données sur la leucémie pour la Société nordique d'hématologie et d'oncologie pédiatriques (NOPHO).

Autres cours :

En cas de chirurgie aiguë, de coma, etc., des informations sur l'étude et l'offre de participation peuvent être données dans les 7 jours suivant l'opération. Dans ces cas, des données préopératoires sur le patient peuvent être obtenues à partir du dossier médical du patient et/ou des parents, mais un échantillon de parole préopératoire ne peut pas être effectué. Ces patients ne seront pas inclus dans l'analyse visant à déterminer si et comment l'état préopératoire de la parole et du langage affecte le risque de développer un SMC, mais seront inclus dans toutes les autres analyses de l'étude. Des échantillons de parole seront effectués en postopératoire exactement de la même manière que chez les patients inclus avant l'opération pour pouvoir surveiller la parole du patient en postopératoire et enregistrer les signes du SMC.

Si le patient subit à nouveau une chirurgie de la tumeur de la fosse postérieure au cours de la période de suivi de 12 mois, le patient recommencera le programme de suivi à partir de cette date. Un pré-opératoire séparé et tous les enregistrements post-opératoires seront à nouveau effectués et utilisés dans l'analyse du risque de la première par rapport à la deuxième ou à une autre chirurgie. De nouveaux échantillons sanguins génétiques ne seront pas nécessaires dans ces cas. Si le patient devait subir une chirurgie tumorale de la fosse postérieure après les 12 derniers mois de suivi, il lui sera proposé de participer à nouveau à l'étude et un nouveau consentement devra être obtenu. De nouveaux échantillons sanguins génétiques ne seront pas nécessaires dans ces cas.

Si le patient quitte l'étude pour une raison quelconque avant le suivi 12 mois après l'opération, un formulaire séparé sera rempli expliquant pourquoi le patient est parti.

Si le patient atteint l'âge de 18 ans alors qu'il est inclus dans l'étude, un nouveau consentement à participer devra être donné par le patient lui-même.

Prélèvements sanguins et analyses :

Dès qu'un patient sera enregistré, le centre d'étude demandera un échantillon de sang anticoagulé de 2 ml pour le profilage génétique (analyse du polymorphisme mononucléotidique (SNP)).

Les chercheurs utiliseront une nouvelle stratégie de séquençage du polymorphisme nucléotidique unique (SNP) qui permet une cartographie rentable de 25 à 30 000 polymorphismes génétiques dans des domaines biologiques qui pourraient potentiellement être liés au développement de CMS (par ex. inflammation, vascularisation, marqueurs de la barrière hémato-encéphalique, apolipoprotéine E et autres gènes de la voie des lipoprotéines). Les données génétiques seront liées aux données cliniques pour identifier les variantes génétiques associées au risque de SMC ou à l'évolution du SMC. Plus précisément, les chercheurs cartographieront tous les SNP de tous les gènes connus ou susceptibles d'être liés à ces voies, y compris les sites de liaison de l'ARNm et les interactions protéine-protéine de premier ordre. Plutôt que de s'attendre à des effets importants de SNP uniques, la stratégie de cette approche consiste à utiliser la bioinformatique de première ligne et des analyses de voies pour explorer l'effet additif de nombreux SNP impliqués dans la même voie biologique. Cela permettra d'identifier les voies à fort impact, bien qu'avec des SNP individuels à faible impact. Les résultats obtenus pourraient guider les futures approches thérapeutiques du CMS.

Si les parents gardiens ne consentent pas à ce que leur enfant fournisse un échantillon de sang à l'étude, l'enfant peut toujours participer à l'étude, mais pas à la partie impliquant l'analyse génétique. Les échantillons ainsi que le reste des données de l'étude seront protégés en vertu de la loi sur le traitement des données personnelles et de la loi sur la loi sur la santé.

Toutes les IRM sont analysées par des neuroradiologues en ce qui concerne la résection tumorale et les signes neuroradiographiques associés au SMC.

Tous les enregistrements de la parole sont analysés par des orthophonistes en ce qui concerne les signes associés au SMC. Les résultats des tests neuropsychologiques qui peuvent avoir été effectués en routine seront obtenus et analysés séparément.

Calculs de puissance :

Pour l'hypothèse chirurgicale, en supposant que 35 % des patients sont opérés avec une approche qui présente un risque moindre de SMC (supposé être de 10 %) et que les 65 % de patients restants sont opérés avec d'autres approches qui comportent un risque de SMC de 20 % , les investigateurs pourront, avec une puissance de 80 %, identifier une différence à un niveau de signification de 5 % si les investigateurs incluent un total de 450 patients.

Pour l'analyse génétique, plusieurs voies et profils SNP seront explorés avec des ajustements appropriés pour des comparaisons multiples. En raison du caractère aléatoire, plusieurs SNP seront associés au risque de CMS. Leur véritable signification biologique sera ensuite validée par validation interne, car les chercheurs exploreront si d'autres SNP dans la même voie biologique, par ex. Les SNP dans les mêmes gènes mais pas le même haplotype ou les SNP qui affectent les régions codantes ou régulatrices dans les gènes identifiés liés au risque sont plus significativement associés au risque de SMC que les SNP sélectionnés au hasard. De plus, les gènes/SNP seront explorés par des prédictions bioinformatiques de l'impact des SNP sur le repliement des protéines, l'affinité de liaison, etc. Une fois que ces SNP/gènes/voies à haut risque auront été identifiés et publiés, les chercheurs tenteront de les faire confirmer dans des cohortes de patients indépendantes d'Europe ou des États-Unis. Sur la base d'un risque global projeté de CMS de 20 %, d'une fréquence d'un SNP spécifique (ou profil SNP) de 30 % et d'un risque doublé prévu de CMS dans le groupe qui héberge le SNP (ou profil SNP), le les investigateurs seront en mesure d'identifier une telle prédisposition génétique avec une puissance de 90 % à un niveau de signification de 5 %, si un total de 343 patients sont inclus dans l'étude. Ainsi, l'étude a une puissance suffisante.

Pour analyser l'effet des variables mentionnées ci-dessus (méthode chirurgicale, administration de corticostéroïdes, latéralité, etc.) sur le risque de développer un SMC, les enquêteurs effectueront des analyses de régression univariées et multivariées ainsi que des analyses descriptives standard. Ces analyses seront effectuées à l'aide de SAS.

Discussion:

L'étude sera la plus grande étude multicentrique prospective sur le syndrome de mutisme cérébelleux à ce jour, et la première du genre à recueillir systématiquement des informations détaillées sur 1) les approches chirurgicales les moins susceptibles de provoquer le syndrome, 2) la meilleure façon de traiter le syndrome, 3) le rôle de la génétique et 4) les différences d'incidence et d'évolution clinique du syndrome chez différents patients.

Le but ultime de l'étude est de réduire l'incidence et d'améliorer le traitement du syndrome de mutisme cérébelleux et de conduire à l'harmonisation du traitement des patients atteints de tumeurs du SNC dans les pays nordiques.