Pikkuaivojen mutismioireyhtymän tutkimus

Tausta:

Syöpä aiheuttaa 22 prosenttia kaikista lasten kuolemista Euroopassa ja on siten suurin ei-traumaattinen lasten kuolinsyy. Keskushermoston (CNS) kasvaimet muodostavat 25 % kaikista lasten syövistä, ja suurin osa niistä sijaitsee takakuoppaan. Yksi vaikeimmista myöhemmistä vaikutuksista tällaisen kasvaimen neurokirurgian jälkeen on pikkuaivojen mutismioireyhtymä, jota havaitaan jopa 25 %:lla potilaista. Sille on ominaista mutismi, hypotonia, ataksia ja ärtyneisyys. Tarkkaa etiologiaa, riskitekijöitä, kliinistä kulkua ja hoitoa ei ole vielä tunnistettu. Tämän tutkimuksen tavoitteena on toteuttaa se.

Menetelmä:

Tämä on havainnollinen prospektiivinen monikeskustutkimus, johon osallistuu vähintään 500 lapsipotilasta, joilla on posterior fossa CNS kasvaimia Pohjoismaista. Muita maita voidaan lisätä myöhemmin, kun tutkimus on käynnissä. Tutkimus alkoi syksyllä 2014 20 keskuksessa 5 Pohjoismaasta. Ennen tätä suoritettiin pilottitutkimus 43 tanskalaiselle aikuispotilaalle rekisteröintimenettelyn validoimiseksi ja hienosäätämiseksi. Kaikki potilaat hoidetaan paikallisten standardien mukaisesti, mutta kliinisiä tietoja kerätään ja kuvantamista tarkastellaan keskitetysti.

Osallistumisasteen laskemiseksi kunkin maan vuotuista mukana olevien potilaiden määrää verrataan kunkin maan ja vuoden syöpärekistereihin rekisteröityjen potilaiden määrään.

Kaikilta potilailta otetaan verinäyte geneettistä analyysiä varten. Potilaiden neurologisia ja puhetoimintoja tutkitaan sekä ennen leikkausta että toistuvasti leikkauksen jälkeen, mukaan lukien standardisoitujen puhenäytteiden tallentaminen. Kaikki tiedot kerätään tarkoitukseen kehitetyn verkkotietokannan kautta.

Tietojen rekisteröinti

Seuraavat tiedot rekisteröidään seuraavilla viidellä aikapisteellä:

1. Ennen leikkausta Sairaala ja maa ja potilaaseen liittyvät muuttujat (syntymäaika, kädisyys, kaksikielisyys, sukupuoli ja diagnoosin päivämäärä). Sairaushistoria (Aiemmat neurologiset/neuropsykologiset/psykiatriset ongelmat, liitännäissairaudet, aiemmat leikkaukset tai muu kasvaimen hoito, aiempi säännöllinen minkä tahansa lääkkeen käyttö). Preoperatiivinen neurologinen tila tutkitaan ja kieli- ja puhetesti tehdään ja tallennetaan. Jos potilas on alle 2-vuotias, puheenvuoroarviointi suoritetaan testin sijaan. Verinäyte geneettistä analyysiä varten otetaan yhdessä standardiverinäytteiden kanssa. Vaihtoehtoisesti tämä voidaan tehdä milloin tahansa seurannan aikana.
2. Leikkauksen jälkeen 72 tunnin sisällä leikkauksesta Leikkaukseen liittyvät muuttujat (päivämäärä, kesto ja kulku, kirurginen sijainti, kirurginen lähestymistapa ja kasvaimen poistomenetelmä), komplikaatiot, käytetty tekniikka, preoperatiivinen vesipää ja kasvaimen resektion arvioitu valmistuminen.
3. Leikkauksen jälkeen 1-4 viikon sisällä leikkauksesta Noin 1-2 viikkoa leikkauksen jälkeen: Leikkauksen jälkeinen kieli- ja puhetila sekä yli 2-vuotiaille puhenäytteen tallennus. Neurologinen tutkimus. Glukokortikoidien anto ennen leikkausta, intra- tai postoperatiivisesti sekä muut CMS:n hoitoon käytetyt lääkkeet leikkauksen jälkeen ja niiden vaikutukset. Kasvaimelle ennen leikkausta ja sen jälkeen suoritetun kuvantamisen tyyppi(t). Noin 4 viikkoa leikkauksen jälkeen: Leikkauksen jälkeisen intrakraniaalisen hematooman ja vesipään kehittyminen ja hoito, aivo-selkäydinnesteen vuoto ja hengityslaitteen tarve.
4. Leikkauksen jälkeen noin 2 kuukautta leikkauksesta Leikkauksen jälkeinen CMS:n kehittäminen, yksityiskohtainen selvitys CMS:n tilasta sairastuneilla, mukaan lukien puhenäytteen tallennus ja neurologinen tutkimus. CMS:n hoitoon käytetyt lääkkeet edellisen rekisteröinnin jälkeen ja niiden vaikutukset.
5. Leikkauksen jälkeen noin 12 kuukauden kuluttua leikkauksesta Kieli ja neurologinen tila mukaan lukien puhenäyte yli 2-vuotiaille. CMS:n hoitoon käytetyt lääkkeet edellisen rekisteröinnin jälkeen ja niiden vaikutukset. Muut syövän vastaiset hoidot (kemoterapia ja/tai sädehoito). Patologian osaston tulokset koskien kasvaimen histologiaa ja genetiikkaa. Rekisteröinti, onko neuropsykologisia arviointeja suoritettu. Kasvaimelle tehdyn kuvantamisen tyyppi(t) ensimmäisen seurannan jälkeen. Kopiot magneettikuvauksista ja kuvauksista, jotka on tehty ennen leikkausta, heti leikkauksen jälkeen ja noin. 12 kuukautta leikkauksen jälkeen on saatu.

Kaikki rekisteröidyt tiedot tutkii kolmas osapuoli, joka tarkistaa puuttuvien tietojen tai virheiden varalta varmistaakseen tietojen korkean laadun. Puuttuvien tietojen tai virheiden sattuessa kolmas osapuoli ottaa yhteyttä rekisteröijään.

Tietokantaa ylläpitää Tukholman Karolinskan sairaalan lasten syöpäepidemiologiaryhmä (CCEG), joka vastaa myös ruotsalaisesta lasten aivokasvainrekisteristä ja Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncologyn (NOPHO) leukemiatietokannasta.

Muut kurssit:

Akuutin leikkauksen, kooman tms. tapauksessa tiedot tutkimuksesta ja osallistumistarjouksesta voidaan antaa 7 päivän sisällä leikkauksesta. Näissä tapauksissa potilaasta voidaan saada preoperatiiviset tiedot potilaan sairauskertomuksesta ja/tai vanhemmilta, mutta ennen leikkausta puhenäytettä ei voida tehdä. Näitä potilaita ei oteta mukaan analyysiin siitä, vaikuttaako ja miten preoperatiivisen puheen ja kielen tila CMS:n kehittymisriskiin, mutta ne otetaan mukaan kaikkiin muihin tutkimusanalyyseihin. Puhenäytteet otetaan leikkauksen jälkeen täsmälleen samalla tavalla kuin potilailla, jotka otettiin mukaan ennen leikkausta, jotta voidaan seurata potilaan puhetta leikkauksen jälkeen ja rekisteröidä CMS-oireita.

Jos potilaalle tehdään posterior fossa kasvainleikkaus uudelleen 12 kuukauden seurantajakson aikana, potilas aloittaa seurantaohjelman uudelleen kyseisestä päivämäärästä alkaen. Erillinen ennen leikkausta ja kaikki leikkauksen jälkeiset rekisteröinnit suoritetaan uudelleen, ja niitä käytetään ensimmäisen ja toisen tai myöhemmän leikkauksen riskianalyysissä. Uusia geneettisiä verinäytteitä ei näissä tapauksissa tarvita. Jos potilaalle tehdään posterior fossa kasvainleikkaus viimeisen 12 kuukauden seurannan jälkeen, potilaalle tarjotaan uudelleen osallistumista tutkimukseen ja uusi suostumus on hankittava. Uusia geneettisiä verinäytteitä ei näissä tapauksissa tarvita.

Jos potilas poistuu tutkimuksesta jostain syystä ennen seurantaa 12 kuukauden kuluttua leikkauksesta, täytetään erillinen lomake, jossa selitetään, miksi potilas lähti.

Jos potilas täyttää tutkimuksessa ollessaan 18 vuotta, hänen on annettava uusi suostumus osallistumiseen.

Verinäytteet ja -analyysit:

Heti kun potilas on rekisteröity, tutkimuskeskus pyytää 2 ml:n antikoaguloitua verinäytettä geneettistä profilointia varten (Single-Nucleotide Polymorphism (SNP) -analyysi).

Tutkijat käyttävät äskettäin kehitettyä yhden nukleotidin polymorfismin (SNP) sekvensointistrategiaa, joka mahdollistaa 25-30 000:n kustannustehokkaan kartoituksen. geneettiset polymorfismit biologisilla aloilla, jotka voisivat mahdollisesti olla yhteydessä CMS:n kehitykseen (esim. tulehdus, vaskularisaatio, veri-aivoestemarkkerit ja apolipoproteiini E ja muut lipoproteiinireitin geenit). Geneettiset tiedot linkitetään kliinisiin tietoihin CMS-riskiin tai CMS:n etenemiseen liittyvien geneettisten varianttien tunnistamiseksi. Erityisesti tutkijat kartoittavat kaikki SNP:t kaikissa geeneissä, jotka tunnetaan tai jotka todennäköisesti liittyvät näihin reitteihin, mukaan lukien mRNA:n sitoutumiskohdat ja ensimmäisen asteen proteiini-proteiini-vuorovaikutukset. Sen sijaan, että odotettaisiin yksittäisten SNP:iden suuria vaikutuksia, tämän lähestymistavan strategiana on käyttää etulinjan bioinformatiikkaa ja reittianalyysejä tutkimaan useiden samaan biologiseen reittiin osallistuvien SNP:iden additiivista vaikutusta. Tämä tunnistaa suuren vaikutuksen reitit, vaikka yksittäisten vähävaikutteisten SNP:iden kanssa. Saadut tulokset voisivat ohjata tulevia terapeuttisia lähestymistapoja CMS:ään.

Jos huoltajavanhemmat eivät suostu siihen, että heidän lapsensa osallistuu verinäytteeseen tutkimukseen, lapsi voi silti osallistua tutkimukseen, ei kuitenkaan geenianalyysiin. Näytteet sekä muut tutkimustiedot ovat henkilötietojen käsittelystä annetun lain ja terveyslain mukaisia.

Neuroradiologit analysoivat kaikki MRI:t kasvaimen resektion ja CMS:ään liittyvien neuroradiografisten merkkien suhteen.

Puheterapeutit analysoivat kaiken puheen tallennuksen CMS:ään liittyvien merkkien suhteen. Mahdollisesti rutiininomaisesti suoritettujen neuropsykologisten testien tulokset hankitaan ja analysoidaan erikseen.

Teholaskelmat:

Kirurgisen hypoteesin osalta oletetaan, että 35 % potilaista leikataan menetelmällä, jolla on pienempi CMS-riski (oletuksena on 10 %) ja loput 65 % potilaista leikataan käyttämällä muita lähestymistapoja, joihin liittyy 20 % CMS:n riski. , tutkijat pystyvät 80 %:n teholla tunnistamaan eron 5 %:n merkitsevyystasolla, jos tutkijoissa on yhteensä 450 potilasta.

Geneettistä analyysiä varten tutkitaan useita reittejä ja SNP-profiileja sopivilla säädöillä useisiin vertailuihin. Satunnaisuuden vuoksi useiden SNP:iden havaitaan liittyvän CMS:n riskiin. Niiden todellinen biologinen merkitys validoidaan myöhemmin sisäisellä validoinnilla, koska tutkijat tutkivat, onko muita SNP:itä samalla biologisella reitillä, esim. SNP:t samoissa geeneissä, mutta eivät samassa haplotyypissä tai SNP:issä, jotka vaikuttavat tunnistettujen riskiin liittyvien geenien koodaaviin tai säätelyalueisiin, liittyvät merkitsevämmin CMS-riskiin kuin satunnaisesti valitut SNP:t. Lisäksi geenejä/SNP:itä tutkitaan bioinformaattisten ennusteiden avulla SNP:iden vaikutuksesta proteiinin laskostumiseen, sitoutumisaffiniteettiin jne. Kun tällaiset korkean riskin SNP:t / geenit / reitit on tunnistettu ja julkaistu, tutkijat yrittävät saada ne vahvistumaan riippumattomissa potilasryhmissä Euroopasta tai Yhdysvalloista. Perustuu ennustettuun CMS:n kokonaisriskiin 20 %, tietyn SNP:n (tai SNP-profiilin) ​​esiintymistiheyteen 30 % ja ennustettuun kaksinkertaiseen CMS-riskiin ryhmässä, jossa SNP (tai SNP-profiili) on, Tutkijat pystyvät 90 prosentin teholla tunnistamaan tällaisen geneettisen alttiuden 5 prosentin merkitsevyystasolla, jos tutkimukseen osallistuu yhteensä 343 potilasta. Siten tutkimuksessa on riittävästi tehoa.

Analysoidakseen edellä mainittujen muuttujien (kirurginen menetelmä, kortikosteroidien antaminen, kädenmukaisuus jne.) vaikutusta CMS:n kehittymisriskiin tutkijat tekevät yksi- ja monimuuttujaregressioanalyysejä sekä tavanomaisia ​​kuvailevia analyyseja. Nämä analyysit suoritetaan SAS:n avulla.

Keskustelu:

Tutkimus on tähän mennessä suurin mahdollinen monikeskustutkimus pikkuaivojen mutismioireyhtymästä, ja ensimmäinen laatuaan, jossa kerätään järjestelmällisesti yksityiskohtaista tietoa 1) leikkauksista, jotka vähiten aiheuttavat oireyhtymän, 2) kuinka oireyhtymää hoidetaan parhaiten, 3) genetiikan rooli ja 4) erot oireyhtymän esiintyvyyden ja kliinisen kulun välillä eri potilailla.

Tutkimuksen perimmäisenä tavoitteena on vähentää pikkuaivojen mutismioireyhtymän ilmaantuvuutta ja parantaa sen hoitoa sekä yhtenäistää keskushermostosyöpäpotilaiden hoitoa kaikkialla Pohjoismaissa.