Studie syndromu cerebelárního mutismu

Pozadí:

Rakovina představuje 22 % všech úmrtí dětí v Evropě, a je tak hlavní netraumatickou pediatrickou příčinou úmrtí. Nádory centrálního nervového systému (CNS) tvoří 25 % všech dětských rakovin a většina z nich se nachází v zadní jámě. Jedním z nejobtížnějších pozdních následků po neurochirurgii takového nádoru je syndrom mozečkového mutismu, který se vyskytuje až u 25 % pacientů. Je charakterizována mutismem, hypotonií, ataxií a podrážděností. Přesná etiologie, rizikové faktory, klinický průběh a léčba dosud nebyly identifikovány. Cílem této studie je toho dosáhnout.

Metoda:

Jedná se o observační prospektivní multicentrickou studii, která bude zahrnovat minimálně 500 dětských pacientů s tumory zadní jámy CNS ze severských zemí. Další země mohou být přidány později, jakmile bude studie spuštěna. Studie začala na podzim 2014 ve 20 centrech z 5 severských zemí. Předtím byla provedena pilotní studie na 43 dánských dospělých pacientech za účelem ověření a doladění registračního postupu. Všichni pacienti budou léčeni podle místních standardů, ale budou shromažďována klinická data a zobrazování bude kontrolováno centrálně.

Pro výpočet míry účasti bude roční počet zahrnutých pacientů z každé země porovnán s počtem registrovaných pacientů v onkologických registrech příslušné země a roku.

Všem pacientům bude odebrán vzorek krve pro genetickou analýzu. Neurologie a řečové funkce pacientů budou vyšetřeny předoperačně i opakovaně pooperačně, včetně záznamu standardizovaných vzorků řeči. Všechna data budou shromažďována prostřednictvím online databáze vyvinuté pro tento účel.

Registrace údajů

Následující údaje budou registrovány v následujících 5 časových bodech:

1. Předoperačně Nemocnice a země a proměnné související s pacientem (datum narození, ručnost, bilingvismus, pohlaví a datum diagnózy). Lékařská anamnéza (Předchozí neurologické/neuropsychologické/psychiatrické problémy, komorbidity, předchozí operace nebo jiná léčba nádoru, předchozí pravidelné užívání jakéhokoli druhu léků). Bude vyšetřen předoperační neurologický stav a bude proveden a zaznamenán jazykový a řečový test. Pokud je pacient mladší než 2 roky, místo testu se provede vyšetření řeči u lůžka. Spolu se standardními vzorky krve bude odebrán vzorek krve pro genetickou analýzu. Alternativně to lze provést kdykoli během sledování.
2. Pooperačně do 72 hodin od operace Proměnné související s operací (datum, trvání a průběh operace, operační poloha, operační přístup a způsob odstranění tumoru), komplikace, použitá technologie, předoperační hydrocefalus a odhadovaná úplnost resekce tumoru.
3. Pooperačně do 1-4 týdnů od operace Přibližně 1-2 týdny po operaci: Pooperační stav jazyka a řeči a pro osoby starší 2 let záznam vzorku řeči. Neurologické vyšetření. Podávání glukokortikoidů před, intra- nebo pooperačně a další léky používané k léčbě CMS po operaci a jejich účinky. Druh(y) zobrazování nádoru před a po operaci. Přibližně 4 týdny po operaci: Vývoj a léčba pooperačního intrakraniálního hematomu a hydrocefalu, únik mozkomíšního moku a potřeba ventilátoru.
4. Pooperačně cca 2 měsíce od operace Pooperační vývoj CMS, podrobné zjištění stavu CMS u postižených včetně záznamu vzorku řeči a neurologického vyšetření. Léky používané k léčbě CMS od poslední registrace a jejich účinky.
5. Pooperačně asi 12 měsíců po operaci Jazyk a neurologický stav včetně vzorku řeči pro osoby starší 2 let. Léky používané k léčbě CMS od poslední registrace a jejich účinky. Jiná protinádorová léčba (chemoterapie a/nebo radioterapie). Výsledky z patologického oddělení ohledně druhu histologie a genetiky nádoru. Registrace toho, zda byla provedena neuropsychologická vyšetření. Druh(y) zobrazení nádoru od 1. sledování. Kopie MRI a popisy provedené před operací, těsně po operaci a přibližně. Získá se 12 měsíců po operaci.

Všechny registrované údaje budou přezkoumány třetí stranou, která zkontroluje chybějící údaje nebo chybné údaje, aby byla zajištěna vysoká kvalita údajů. V případě chybějících údajů nebo chybných údajů bude třetí strana kontaktovat osobu, která provedla registraci.

Databázi spravuje dětská onkologická epidemiologická skupina (CCEG) v Karolinska Hospital ve Stockholmu, která je rovněž zodpovědná za švédský dětský registr mozkových nádorů a databázi leukémie pro Severskou společnost dětské hematologie a onkologie (NOPHO).

Další kurzy:

V případě akutní operace, kómatu apod. lze informace o studii a nabídce účasti podat do 7 dnů od operace. V těchto případech lze předoperační údaje o pacientovi získat ze zdravotní dokumentace pacienta a/nebo od rodičů, ale nelze provést předoperační vzorek řeči. Tito pacienti nebudou zahrnuti do analýzy, zda a jak předoperační stav řeči a jazyka ovlivňuje riziko rozvoje CMS, ale budou zahrnuti do všech ostatních analýz studie. Vzorky řeči budou prováděny pooperačně přesně stejným způsobem jako u pacientů zařazených před operací, aby bylo možné pooperačně monitorovat řeč pacienta a registrovat známky CMS.

Pokud bude pacientovi během 12měsíčního období sledování znovu provedena operace tumoru zadní jámy, pacient od tohoto data znovu spustí program sledování. Samostatná předoperační a všechny pooperační registrace budou znovu provedeny a použity při analýze rizika první versus druhé nebo další operace. Nové genetické vzorky krve nebudou v těchto případech nutné. Pokud bude pacientovi provedena operace tumoru zadní jámy po posledních 12 měsících sledování, bude pacientovi nabídnuta účast ve studii znovu a bude nutné získat nový souhlas. Nové genetické vzorky krve nebudou v těchto případech nutné.

Pokud pacient z jakéhokoli důvodu opustí studii před sledováním 12 měsíců po operaci, bude vyplněn samostatný formulář s vysvětlením, proč pacient odešel.

Pokud pacient dosáhne 18 let v době, kdy je zařazen do studie, bude muset dát nový souhlas s účastí sám pacient.

Vzorky krve a rozbory:

Jakmile bude pacient zaregistrován, studijní centrum si vyžádá 2 ml antikoagulovaného vzorku krve pro genetické profilování (analýza jednonukleotidového polymorfismu (SNP)).

Vyšetřovatelé použijí nově vyvinutou strategii sekvenování jednonukleotidového polymorfismu (SNP), která umožňuje nákladově efektivní mapování 25-30 000 genetické polymorfismy v biologických doménách, které by mohly být potenciálně spojeny s rozvojem CMS (např. zánět, vaskularizace, markery hematoencefalické bariéry a apolipoprotein E a další geny lipoproteinové dráhy). Genetická data budou propojena s klinickými daty, aby bylo možné identifikovat genetické varianty spojené s rizikem CMS nebo průběhem CMS. Konkrétně budou vyšetřovatelé mapovat všechny SNP ve všech genech, které jsou známy nebo pravděpodobně budou spojeny s těmito drahami, včetně vazebných míst mRNA a interakcí protein-protein prvního řádu. Spíše než očekávání velkých účinků jednotlivých SNP je strategií tohoto přístupu použití bioinformatiky a analýz cest v první linii k prozkoumání aditivního účinku mnoha SNP zapojených do stejné biologické dráhy. To bude identifikovat dráhy s vysokým dopadem, i když s jednotlivými SNP s nízkým dopadem. Získané výsledky by mohly být vodítkem pro budoucí terapeutické přístupy k CMS.

Pokud svěření rodiče nesouhlasí s tím, aby jejich dítě přispělo vzorkem krve do studie, dítě se může stále účastnit studie, i když ne v části zahrnující genetickou analýzu. Vzorky i zbytek studijních dat budou chráněny podle zákona o zpracování osobních údajů a zákona o zdravotním zákoně.

Všechny MRI jsou analyzovány neuroradiology s ohledem na resekci nádoru a neuroradiografické příznaky spojené s CMS.

Všechny řečové záznamy jsou analyzovány logopedy s ohledem na znaky spojené s CMS. Výsledky neuropsychologických testů, které mohly být prováděny rutinně, budou získány a analyzovány samostatně.

Výpočty výkonu:

Pro chirurgickou hypotézu za předpokladu, že 35 % pacientů je operováno přístupem s nižším rizikem CMS (předpokládá se 10 %) a zbývajících 65 % pacientů je operováno jinými přístupy, které s sebou nese 20% riziko CMS. budou vyšetřovatelé s 80% silou schopni identifikovat rozdíl na 5% hladině významnosti, pokud vyšetřovatelé zahrnou celkem 450 pacientů.

Pro genetickou analýzu bude prozkoumáno několik drah a SNP-profilů s vhodnými úpravami pro vícenásobná srovnání. Vícenásobné SNP budou kvůli náhodnosti shledány jako související s rizikem CMS. Jejich skutečný biologický význam bude následně ověřen prostřednictvím interní validace, protože výzkumníci budou zkoumat, zda jiné SNP ve stejné biologické dráze, např. SNP ve stejných genech, ale ne ve stejném haplotypu nebo SNP, které ovlivňují kódující nebo regulační oblasti v identifikovaných genech souvisejících s rizikem, jsou významněji spojeny s rizikem CMS než náhodně vybrané SNP. Kromě toho budou geny/SNP zkoumány bioinformatickými předpovědi dopadu SNP na skládání proteinů, vazebnou afinitu atd. Jakmile budou takové vysoce rizikové SNP/geny/cesty identifikovány a publikovány, pokusí se výzkumníci o jejich potvrzení v nezávislých kohortách pacientů z Evropy nebo USA. Na základě předpokládaného celkového rizika CMS 20 %, frekvence specifického SNP (nebo profilu SNP) 30 % a předpokládaného dvojnásobného rizika CMS ve skupině, která má SNP (nebo profil SNP), výzkumníci budou s 90% silou schopni identifikovat takovou genetickou predispozici na 5% hladině významnosti, pokud bude do studie zahrnuto celkem 343 pacientů. Studie má tedy dostatečnou sílu.

K analýze vlivu výše uvedených proměnných (chirurgická metoda, podávání kortikosteroidů, ruční práce atd.) na riziko rozvoje CMS budou vyšetřovatelé provádět jednorozměrné a vícerozměrné regresní analýzy a také standardní deskriptivní analýzy. Tyto analýzy budou provedeny pomocí SAS.

Diskuse:

Studie bude dosud největší prospektivní multicentrickou studií o syndromu cerebelárního mutismu a první svého druhu, která bude systematicky shromažďovat podrobné informace o 1) chirurgických přístupech, které nejméně pravděpodobně způsobí syndrom, 2) o tom, jak se syndrom nejlépe léčí, 3) roli genetiky a 4) rozdíly v incidenci a klinickém průběhu syndromu u různých pacientů.

Konečným cílem studie je snížit výskyt a zlepšit léčbu syndromu cerebelárního mutismu a vést k harmonizaci léčby pacientů s nádorem CNS napříč severskými zeměmi.