Studie zum zerebellären Mutismus-Syndrom

Hintergrund:

Krebs macht 22 % aller Todesfälle bei Kindern in Europa aus und ist damit die führende nicht-traumatische pädiatrische Todesursache. Tumore des Zentralnervensystems (ZNS) machen 25 % aller Krebserkrankungen im Kindesalter aus, und die meisten davon befinden sich in der hinteren Schädelgrube. Eine der belastendsten Spätfolgen nach einer Neurochirurgie eines solchen Tumors ist das Kleinhirn-Mutismus-Syndrom, das bei bis zu 25 % der Patienten auftritt. Es ist gekennzeichnet durch Mutismus, Hypotonie, Ataxie und Reizbarkeit. Die genaue Ätiologie, Risikofaktoren, der klinische Verlauf und die Behandlung müssen noch identifiziert werden. Das Ziel dieser Studie ist es, dies zu erreichen.

Methode:

Dies ist eine prospektive multizentrische Beobachtungsstudie, an der mindestens 500 pädiatrische Patienten mit ZNS-Tumoren der hinteren Schädelgrube aus den nordischen Ländern teilnehmen. Weitere Länder können später hinzugefügt werden, sobald die Studie läuft. Die Studie hat im Herbst 2014 in 20 Zentren aus 5 nordischen Ländern begonnen. Zuvor wurde eine Pilotstudie an 43 dänischen erwachsenen Patienten durchgeführt, um das Registrierungsverfahren zu validieren und zu verfeinern. Alle Patienten werden nach lokalen Standards behandelt, aber klinische Daten werden gesammelt und die Bildgebung zentral überprüft.

Zur Berechnung der Teilnahmequote wird die jährliche Zahl der eingeschlossenen Patienten aus jedem Land mit der Zahl der registrierten Patienten in den Krebsregistern des jeweiligen Landes und Jahres verglichen.

Von allen Patienten wird eine Blutprobe zur genetischen Analyse entnommen. Die neurologischen und Sprechfunktionen der Patienten werden sowohl präoperativ als auch wiederholt postoperativ untersucht, einschließlich der Aufnahme standardisierter Sprachproben. Alle Daten werden über eine eigens dafür entwickelte Online-Datenbank gesammelt.

Registrierung von Daten

Folgende Daten werden zu folgenden 5 Zeitpunkten registriert:

1. Präoperativ Krankenhaus und Land sowie patientenbezogene Variablen (Geburtsdatum, Händigkeit, Zweisprachigkeit, Geschlecht und Diagnosedatum). Anamnese (vorherige neurologische/neuropsychologische/psychiatrische Probleme, Komorbiditäten, frühere Operationen oder andere Behandlungen des Tumors, frühere regelmäßige Einnahme von Medikamenten jeglicher Art). Der präoperative neurologische Status wird untersucht und ein Sprach- und Sprechtest wird durchgeführt und aufgezeichnet. Wenn der Patient jünger als 2 Jahre ist, wird anstelle eines Tests eine Beurteilung der Sprache am Krankenbett durchgeführt. Zusammen mit den Standardblutproben wird eine Blutprobe zur genetischen Analyse entnommen. Alternativ kann dies jederzeit während der Nachsorge erfolgen.
2. Postoperativ innerhalb von 72 Stunden nach der Operation Operationsbezogene Variablen (Datum, Dauer und Verlauf der Operation, Operationsposition, chirurgischer Zugang und Tumorentfernungsmethode), Komplikationen, verwendete Technologie, präoperativer Hydrozephalus und geschätzte Vollständigkeit der Tumorresektion.
3. Postoperativ innerhalb von 1-4 Wochen nach der Operation Etwa 1-2 Wochen postoperativ: Postoperativer Sprach- und Sprechstatus und für Personen, die älter als 2 Jahre sind, eine Aufzeichnung einer Sprachprobe. Neurologische Untersuchung. Prä-, intra- oder postoperative Verabreichung von Glukokortikoiden sowie andere Medikamente zur postoperativen Behandlung des CMS und deren Wirkungen. Art(en) der prä- und postoperativ am Tumor durchgeführten Bildgebung. Ungefähr 4 Wochen postoperativ: Entwicklung und Behandlung eines postoperativen intrakraniellen Hämatoms und Hydrozephalus, Austritt von Liquor cerebrospinalis und Notwendigkeit einer Beatmung.
4. Postoperativ ca. 2 Monate nach OP Postoperative Entwicklung des CMS, ausführliche Erhebung des CMS-Status bei den Betroffenen inkl. Aufnahme der Sprachprobe und neurologischer Untersuchung. Medikamente, die seit der letzten Registrierung zur Behandlung des CMS verwendet wurden, und ihre Wirkung.
5. Postoperativ etwa 12 Monate nach der Operation Sprache und neurologischer Status einschließlich einer Sprachprobe für Personen, die älter als 2 Jahre sind. Medikamente, die seit der letzten Registrierung zur Behandlung des CMS verwendet wurden, und ihre Wirkung. Andere Antikrebsbehandlung (Chemotherapie und/oder Strahlentherapie). Ergebnisse der Abteilung Pathologie zur Art der Tumorhistologie und -genetik. Registrierung, ob neuropsychologische Untersuchung(en) durchgeführt wurden. Art(en) der seit der 1. Nachsorge am Tumor durchgeführten Bildgebung. Kopien der MRTs und Beschreibungen, die vor der Operation, direkt nach der Operation und ungefähr durchgeführt wurden. 12 Monate nach der Operation erhalten werden.

Alle registrierten Daten werden von einem Dritten geprüft, der auf fehlende Daten oder falsche Eingaben prüft, um eine hohe Qualität der Daten sicherzustellen. Bei fehlenden Daten oder Fehleingaben wird sich der Dritte mit der Person in Verbindung setzen, die die Registrierung vorgenommen hat.

Die Datenbank wird von der Children's Cancer Epidemiology Group (CCEG) am Karolinska-Krankenhaus in Stockholm verwaltet, die auch für das schwedische Kinderhirntumorregister und die Leukämie-Datenbank der Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) verantwortlich ist.

Weitere Kurse:

Im Falle einer akuten Operation, Koma etc. kann innerhalb von 7 Tagen nach der Operation über die Studie und das Angebot zur Teilnahme informiert werden. In diesen Fällen können präoperative Daten über den Patienten aus der Krankenakte des Patienten und/oder von den Eltern eingeholt werden, eine präoperative Sprachprobe kann jedoch nicht durchgeführt werden. Diese Patienten werden nicht in die Analyse einbezogen, ob und wie sich der präoperative Sprech- und Sprachstatus auf das Risiko der Entwicklung von CMS auswirkt, sondern in alle anderen Studienanalysen. Sprachproben werden postoperativ in genau der gleichen Weise wie bei Patienten durchgeführt, die vor der Operation aufgenommen wurden, um die Sprache des Patienten postoperativ zu überwachen und Anzeichen des CMS zu registrieren.

Sollte bei dem Patienten während der 12-monatigen Nachbeobachtungszeit erneut eine Tumoroperation der hinteren Schädelgrube durchgeführt werden, beginnt der Patient das Nachsorgeprogramm ab diesem Datum erneut. Eine separate präoperative und alle postoperativen Registrierungen werden erneut durchgeführt und bei der Analyse des Risikos einer ersten gegenüber einer zweiten oder weiteren Operation verwendet. Neue genetische Blutproben sind in diesen Fällen nicht erforderlich. Sollte bei dem Patienten nach den letzten 12 Monaten eine Tumoroperation an der hinteren Schädelgrube durchgeführt werden, wird dem Patienten angeboten, erneut an der Studie teilzunehmen, und es muss eine neue Zustimmung eingeholt werden. Neue genetische Blutproben sind in diesen Fällen nicht erforderlich.

Wenn der Patient die Studie aus irgendeinem Grund vor der Nachuntersuchung 12 Monate nach der Operation verlässt, wird ein separates Formular ausgefüllt, in dem erklärt wird, warum der Patient die Studie verlassen hat.

Wenn der Patient während der Teilnahme an der Studie das 18. Lebensjahr vollendet, muss eine neue Zustimmung zur Teilnahme durch den Patienten selbst gegeben werden.

Blutproben und Analysen:

Sobald ein Patient registriert ist, fordert das Studienzentrum eine 2 ml antikoagulierte Blutprobe für das genetische Profiling (Single-Nucleotide Polymorphism (SNP)-Analyse) an.

Die Forscher werden eine neu entwickelte Sequenzierungsstrategie für Einzelnukleotidpolymorphismen (SNP) verwenden, die eine kostengünstige Kartierung von 25-30.000 ermöglicht genetische Polymorphismen innerhalb biologischer Domänen, die möglicherweise mit der Entwicklung von CMS in Verbindung gebracht werden könnten (z. Entzündung, Vaskularisierung, Marker der Blut-Hirn-Schranke und Apolipoprotein E und andere Gene des Lipoprotein-Signalwegs). Die genetischen Daten werden mit den klinischen Daten verknüpft, um genetische Varianten zu identifizieren, die mit dem Risiko von CMS oder dem Verlauf von CMS assoziiert sind. Insbesondere werden die Forscher alle SNPs in allen Genen kartieren, die bekannt sind oder wahrscheinlich mit diesen Signalwegen verbunden sind, einschließlich mRNA-Bindungsstellen und Protein-Protein-Wechselwirkungen erster Ordnung. Anstatt große Wirkungen einzelner SNPs zu erwarten, besteht die Strategie dieses Ansatzes darin, Bioinformatik und Signalweganalysen an vorderster Front einzusetzen, um die additive Wirkung zahlreicher SNPs zu untersuchen, die an demselben biologischen Signalweg beteiligt sind. Dadurch werden Signalwege mit hoher Auswirkung identifiziert, wenn auch mit einzelnen SNPs mit geringer Auswirkung. Die erhaltenen Ergebnisse könnten zukünftige therapeutische Ansätze für CMS leiten.

Wenn die sorgeberechtigten Eltern nicht damit einverstanden sind, dass ihr Kind eine Blutprobe in die Studie einbringt, kann das Kind trotzdem an der Studie teilnehmen, jedoch nicht am Teil der genetischen Analyse. Die Proben sowie die übrigen Studiendaten werden gemäß dem Gesetz über die Verarbeitung personenbezogener Daten und dem Gesetz über das Gesundheitsgesetz geschützt.

Alle MRTs werden von Neuroradiologen im Hinblick auf Tumorresektion und neuroradiographische Zeichen im Zusammenhang mit CMS analysiert.

Alle Sprachaufzeichnungen werden von Logopäden in Bezug auf Zeichen im Zusammenhang mit CMS analysiert. Die Ergebnisse eventuell routinemäßig durchgeführter neuropsychologischer Tests werden separat erhoben und ausgewertet.

Leistungsberechnungen:

Für die chirurgische Hypothese wird angenommen, dass 35 % der Patienten mit einem Zugang operiert werden, der ein geringeres CMS-Risiko hat (angenommen 10 %), und die restlichen 65 % der Patienten mit anderen Ansätzen operiert werden, die ein 20 %iges CMS-Risiko tragen , werden die Untersucher mit 80 % Trennschärfe in der Lage sein, einen Unterschied auf einem Signifikanzniveau von 5 % zu identifizieren, wenn die Untersucher insgesamt 450 Patienten einbeziehen.

Für die genetische Analyse werden mehrere Signalwege und SNP-Profile mit entsprechenden Anpassungen für multiple Vergleiche untersucht. Aufgrund der Zufälligkeit wird festgestellt, dass mehrere SNPs mit dem CMS-Risiko zusammenhängen. Ihre wahre biologische Bedeutung wird anschließend durch interne Validierung validiert, da die Forscher untersuchen werden, ob andere SNPs im gleichen biologischen Weg, z. SNPs in denselben Genen, aber nicht demselben Haplotyp oder SNPs, die kodierende oder regulatorische Regionen in den identifizierten risikobezogenen Genen beeinflussen, sind signifikanter mit dem CMS-Risiko assoziiert als zufällig ausgewählte SNPs. Darüber hinaus werden die Gene/SNPs durch bioinformatische Vorhersagen des Einflusses der SNPs auf Proteinfaltung, Bindungsaffinität usw. untersucht. Sobald solche Hochrisiko-SNPs/Gene/Signalwege identifiziert und veröffentlicht wurden, werden die Forscher versuchen, sie in unabhängigen Patientenkohorten aus Europa oder den USA bestätigen zu lassen. Basierend auf einem prognostizierten Gesamtrisiko für CMS von 20 %, einer Häufigkeit eines bestimmten SNP (oder SNP-Profils) von 30 % und einem prognostizierten doppelten Risiko für CMS in der Gruppe, die das SNP (oder SNP-Profil) trägt Forscher werden mit 90 % Power in der Lage sein, eine solche genetische Veranlagung auf einem Signifikanzniveau von 5 % zu identifizieren, wenn insgesamt 343 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. Damit hat die Studie ausreichend Power.

Um den Einfluss der oben genannten Variablen (Operationsmethode, Kortikosteroidgabe, Händigkeit etc.) auf das CMS-Risiko zu analysieren, führen die Untersucher univariate und multivariate Regressionsanalysen sowie deskriptive Standardanalysen durch. Diese Analysen werden mit SAS durchgeführt.

Diskussion:

Die Studie wird die bisher größte prospektive multizentrische Studie zum zerebellären Mutismus-Syndrom sein und die erste ihrer Art, die systematisch detaillierte Informationen darüber sammelt, 1) welche chirurgischen Ansätze das Syndrom am wenigsten verursachen, 2) wie das Syndrom am besten behandelt wird, 3) die Rolle der Genetik und 4) Unterschiede in der Häufigkeit und im klinischen Verlauf des Syndroms bei verschiedenen Patienten.

Das ultimative Ziel der Studie ist es, die Inzidenz zu verringern und die Behandlung des zerebellären Mutismus-Syndroms zu verbessern und zu einer Harmonisierung der Behandlung von Patienten mit ZNS-Tumoren in den nordischen Ländern zu führen.