Badanie zespołu mutyzmu móżdżkowego

Tło:

Rak odpowiada za 22% wszystkich zgonów wśród dzieci w Europie i tym samym jest główną nieurazową przyczyną śmierci dzieci. Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (OUN) stanowią 25% wszystkich nowotworów wieku dziecięcego, a większość z nich zlokalizowana jest w dole tylnym. Jednym z najbardziej uciążliwych późnych powikłań po neurochirurgii takiego guza jest zespół mutyzmu móżdżkowego, który występuje nawet u 25% pacjentów. Charakteryzuje się mutyzmem, hipotonią, ataksją i drażliwością. Dokładna etiologia, czynniki ryzyka, przebieg kliniczny i leczenie nie zostały jeszcze ustalone. Celem tego badania jest osiągnięcie tego.

Metoda:

Jest to obserwacyjne, prospektywne, wieloośrodkowe badanie, które obejmie co najmniej 500 pacjentów pediatrycznych z guzami tylnego dołu OUN z krajów nordyckich. Kolejne kraje mogą zostać dodane później, gdy badanie już się rozpocznie. Badanie rozpoczęło się jesienią 2014 roku w 20 ośrodkach z 5 krajów nordyckich. Wcześniej przeprowadzono badanie pilotażowe na 43 dorosłych duńskich pacjentach w celu walidacji i dopracowania procedury rejestracji. Wszyscy pacjenci będą leczeni zgodnie z lokalnymi standardami, ale dane kliniczne będą gromadzone, a obrazowanie będzie oceniane centralnie.

Aby obliczyć wskaźnik uczestnictwa, roczna liczba pacjentów objętych badaniem z każdego kraju zostanie porównana z liczbą pacjentów zarejestrowanych w rejestrach nowotworów w odpowiednim kraju i roku.

Od wszystkich pacjentów zostanie pobrana próbka krwi do badań genetycznych. Neurologia i funkcje mowy pacjentów będą badane zarówno przed operacją, jak i wielokrotnie po operacji, włączając nagrywanie standaryzowanych próbek mowy. Wszystkie dane będą gromadzone za pośrednictwem stworzonej w tym celu internetowej bazy danych.

Rejestracja danych

Następujące dane zostaną zarejestrowane w następujących 5 punktach czasowych:

1. Przed operacją Szpital i kraj oraz zmienne związane z pacjentem (data urodzenia, ręczność, dwujęzyczność, płeć i data rozpoznania). Historia medyczna (wcześniejsze problemy neurologiczne/neuropsychologiczne/psychiatryczne, choroby współistniejące, poprzednie operacje lub inne metody leczenia guza, wcześniejsze regularne przyjmowanie jakichkolwiek leków). Przedoperacyjny stan neurologiczny zostanie zbadany, a test języka i mowy zostanie przeprowadzony i zarejestrowany. Jeśli pacjent ma mniej niż 2 lata, zamiast testu zostanie przeprowadzona ocena mowy przyłóżkowa. Próbka krwi do analizy genetycznej zostanie pobrana razem ze standardowymi próbkami krwi. Alternatywnie można to zrobić w dowolnym momencie podczas obserwacji.
2. Po operacji w ciągu 72 godzin od operacji Zmienne związane z operacją (data, czas trwania i przebieg operacji, pozycja chirurgiczna, dostęp chirurgiczny i metoda usunięcia guza), powikłania, zastosowana technologia, przedoperacyjny wodogłowie i szacowana kompletność resekcji guza.
3. Po operacji w ciągu 1-4 tygodni od operacji Około 1-2 tygodni po operacji: Pooperacyjny stan języka i mowy oraz dla osób starszych niż 2 lata nagranie próbki mowy. Badanie neurologiczne. Podawanie glikokortykosteroidów przed, w trakcie lub po operacji oraz inne leki stosowane w leczeniu CMS po operacji i ich skutki. Rodzaje obrazowania guza przed i po operacji. Około 4 tygodnie po operacji: rozwój i leczenie pooperacyjnego krwiaka śródczaszkowego i wodogłowia, wycieku płynu mózgowo-rdzeniowego i konieczności zastosowania respiratora.
4. Pooperacyjnie po ok. 2 miesiącach od zabiegu Pooperacyjny rozwój CMS, szczegółowe badanie stanu CMS u osób dotkniętych chorobą, w tym nagranie próbki mowy i badanie neurologiczne. Leki stosowane w leczeniu CMS od ostatniej rejestracji i ich skutki.
5. Po operacji około 12 miesięcy od operacji Stan językowy i neurologiczny, w tym próbka mowy dla osób starszych niż 2 lata. Leki stosowane w leczeniu CMS od ostatniej rejestracji i ich skutki. Zastosowano inne leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia i/lub radioterapia). Wyniki z oddziału patologii dotyczące rodzaju histologii i genetyki nowotworu. Rejestracja, czy wykonano ocenę neuropsychologiczną. Rodzaj(e) badań obrazowych wykonanych na guzie od pierwszej wizyty kontrolnej. Kopie MRI i opisy wykonane przed operacją, zaraz po operacji iw przybliżeniu. Uzyskano 12 miesięcy po operacji.

Wszystkie zarejestrowane dane zostaną sprawdzone przez stronę trzecią, która sprawdzi brakujące dane lub błędne wpisy w celu zapewnienia wysokiej jakości danych. W przypadku braków lub błędnych wpisów osoba trzecia skontaktuje się z osobą, która dokonała rejestracji.

Baza danych jest administrowana przez dziecięcą grupę ds. epidemiologii raka (CCEG) w Szpitalu Karolinska w Sztokholmie, która jest również odpowiedzialna za szwedzki rejestr guzów mózgu u dzieci oraz bazę danych dotyczącą białaczki dla Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO)

Inne kursy:

W przypadku ostrego zabiegu chirurgicznego, śpiączki itp. informację o badaniu i propozycję udziału można przekazać w ciągu 7 dni od operacji. W takich przypadkach przedoperacyjne dane dotyczące pacjenta można uzyskać z dokumentacji medycznej pacjenta i/lub od rodziców, ale nie można wykonać przedoperacyjnej próbki mowy. Pacjenci ci nie zostaną włączeni do analizy, czy iw jaki sposób przedoperacyjny stan mowy i języka wpływa na ryzyko rozwoju CMS, ale zostaną uwzględnieni we wszystkich innych analizach badań. Próbki mowy zostaną pobrane po operacji dokładnie w taki sam sposób, jak u pacjentów, którzy zostali włączeni przed operacją, aby móc monitorować mowę pacjenta po operacji i rejestrować oznaki CMS.

Jeśli w ciągu 12-miesięcznej obserwacji pacjent będzie miał ponownie wykonaną operację guza tylnego dołu, program obserwacji zostanie wznowiony od tej daty. Oddzielna rejestracja przedoperacyjna i wszystkie rejestracje pooperacyjne zostaną ponownie wykonane i wykorzystane w analizie ryzyka pierwszej i drugiej lub kolejnej operacji. W takich przypadkach nowe genetyczne próbki krwi nie będą konieczne. W przypadku, gdy po ostatnich 12 miesiącach obserwacji pacjent będzie miał wykonaną operację guza tylnego dołu, zostanie ponownie skierowany do udziału w badaniu i będzie musiał uzyskać nową zgodę. W takich przypadkach nowe genetyczne próbki krwi nie będą konieczne.

Jeśli pacjent opuści badanie z jakiegokolwiek powodu przed wizytą kontrolną 12 miesięcy po operacji, zostanie wypełniony osobny formularz wyjaśniający, dlaczego pacjent odszedł.

Jeśli pacjent ukończy 18 lat w trakcie badania, nową zgodę na udział będzie musiał sam wyrazić.

Próbki krwi i analizy:

Jak tylko pacjent zostanie zarejestrowany, ośrodek badawczy poprosi o pobranie 2 ml próbki krwi z antykoagulantem do profilowania genetycznego (analiza polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP)).

Badacze wykorzystają nowo opracowaną strategię sekwencjonowania polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP), która umożliwia opłacalne mapowanie 25-30 000 polimorfizmy genetyczne w obrębie domen biologicznych, które potencjalnie mogłyby być powiązane z rozwojem CMS (np. zapalenie, unaczynienie, markery bariery krew-mózg i apolipoproteina E i inne geny szlaku lipoprotein). Dane genetyczne zostaną połączone z danymi klinicznymi w celu identyfikacji wariantów genetycznych związanych z ryzykiem CMS lub przebiegiem CMS. W szczególności badacze zmapują wszystkie SNP we wszystkich genach, które są znane lub mogą być powiązane z tymi szlakami, w tym miejsca wiązania mRNA i interakcje białko-białko pierwszego rzędu. Zamiast oczekiwać dużych efektów pojedynczych SNP, strategia tego podejścia polega na wykorzystaniu pierwszej linii bioinformatyki i analiz szlaków w celu zbadania efektu addytywnego wielu SNP zaangażowanych w ten sam szlak biologiczny. Pozwoli to zidentyfikować ścieżki o dużym wpływie, chociaż z indywidualnymi SNP o niskim wpływie. Uzyskane wyniki mogą stanowić wytyczne dla przyszłych podejść terapeutycznych do CMS.

Jeżeli rodzice sprawujący opiekę nie wyrażą zgody na przekazanie przez dziecko próbki krwi do badania, dziecko może nadal uczestniczyć w badaniu, ale nie w części obejmującej badania genetyczne. Próbki oraz pozostałe dane do badań będą chronione na podstawie ustawy o przetwarzaniu danych osobowych oraz ustawy o zdrowiu.

Wszystkie MRI są analizowane przez neuroradiologów pod kątem resekcji guza i objawów neuroradiograficznych związanych z CMS.

Wszystkie nagrania mowy są analizowane przez logopedów pod kątem objawów związanych z CMS. Wyniki testów neuropsychologicznych, które mogły być wykonywane rutynowo, zostaną uzyskane i przeanalizowane oddzielnie.

Obliczenia mocy:

Dla hipotezy chirurgicznej, zakładając, że 35% pacjentów jest operowanych z dostępu, który ma mniejsze ryzyko CMS (zakłada się, że wynosi 10%), a pozostałe 65% pacjentów jest operowanych z wykorzystaniem innych podejść, które niosą ze sobą 20% ryzyko CMS , badacze z mocą 80% będą w stanie zidentyfikować różnicę na poziomie istotności 5%, jeśli badacze obejmą łącznie 450 pacjentów.

Do analizy genetycznej zostanie zbadanych kilka ścieżek i profili SNP z odpowiednimi dostosowaniami do wielokrotnych porównań. Ze względu na losowość okaże się, że wiele SNP jest związanych z ryzykiem CMS. Ich prawdziwe znaczenie biologiczne zostanie następnie zweryfikowane poprzez wewnętrzną walidację, ponieważ badacze zbadają, czy inne SNP w tym samym szlaku biologicznym, np. SNP w tych samych genach, ale nie w tym samym haplotypie lub SNP, które wpływają na regiony kodujące lub regulacyjne w zidentyfikowanych genach związanych z ryzykiem, są bardziej związane z ryzykiem CMS niż losowo wybrane SNP. Ponadto geny/SNP będą badane za pomocą bioinformatycznych prognoz dotyczących wpływu SNP na fałdowanie białek, powinowactwo wiązania itp. Po zidentyfikowaniu i opublikowaniu takich SNP/genów/ścieżek wysokiego ryzyka badacze podejmą próbę ich potwierdzenia w niezależnych kohortach pacjentów z Europy lub USA. Na podstawie przewidywanego ogólnego ryzyka CMS wynoszącego 20%, częstotliwości występowania określonego SNP (lub profilu SNP) wynoszącej 30% oraz przewidywanego podwójnego ryzyka CMS w grupie, w której występuje SNP (lub profil SNP), Badacze będą w stanie z mocą 90% zidentyfikować taką genetyczną predyspozycję na poziomie istotności 5%, jeśli do badania zostanie włączonych łącznie 343 pacjentów. Badanie ma więc wystarczającą moc.

Aby przeanalizować wpływ wyżej wymienionych zmiennych (metoda chirurgiczna, podawanie kortykosteroidów, ręczność itp.) na ryzyko rozwoju CMS, badacze przeprowadzą jedno- i wieloczynnikową analizę regresji oraz standardowe analizy opisowe. Analizy te zostaną przeprowadzone przy użyciu SAS.

Dyskusja:

Badanie będzie jak dotąd największym prospektywnym wieloośrodkowym badaniem zespołu mutyzmu móżdżkowego i pierwszym tego rodzaju, w którym systematycznie gromadzone będą szczegółowe informacje na temat 1) podejść chirurgicznych, które z najmniejszym prawdopodobieństwem wywołają zespół, 2) najlepszego sposobu leczenia zespołu, 3) rola genetyki oraz 4) różnice w częstości występowania i przebiegu klinicznym zespołu u różnych pacjentów.

Ostatecznym celem badania jest zmniejszenie częstości występowania i poprawa leczenia zespołu mutyzmu móżdżkowego oraz doprowadzenie do harmonizacji leczenia pacjentów z nowotworami OUN w krajach skandynawskich.