Une étude d'efficacité et d'innocuité du pevonedistat plus azacitidine par rapport à l'azacitidine en monothérapie chez des participants atteints de syndromes myélodysplasiques à haut risque (SMD HR), de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) et de leucémie myéloïde aiguë (LMA) à faible blastisme

Critère d'intégration:

1. Participants masculins ou féminins de 18 ans ou plus.

2. Diagnostic morphologiquement confirmé de SMD ou de LMMC non proliférative (c'est-à-dire avec des globules blancs [WBC] < 20 000 par microlitre [/mcL]) ou de LAM à faible taux de blastes sur la base de l'un des éléments suivants :

   Classifications franco-américaines britanniques (FAB) :

   • Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) - définie comme ayant 5 % à 20 % de myéloblastes dans la moelle osseuse.
   • LMMC avec 10 % à 19 % de myéloblastes dans la moelle osseuse et/ou 5 % à 19 % de blastes dans le sang.

   OU ALORS

   Classifications OMS :

   • AREB 1 - défini comme ayant 5% à 9% de myéloblastes dans la moelle osseuse.
   • AREB 2 - défini comme ayant 10 % à 19 % de myéloblastes dans la moelle osseuse et/ou 5 % à 19 % de blastes dans le sang.
   • CMML 2 - défini comme ayant 10 % à 19 % de myéloblastes dans la moelle osseuse et/ou 5 % à 19 % de blastes dans le sang.
   • CMML 1 (Bien que CMML 1 soit défini comme ayant <10 % de myéloblastes dans la moelle osseuse et/ou <5 % de blastes dans le sang, ces participants ne peuvent s'inscrire que si les blastes de la moelle osseuse sont> = 5 %.
   • L'OMS a défini la LAM avec 20 % à 30 % de myéloblastes dans la moelle osseuse et <30 % de myéloblastes dans le sang périphérique qui sont considérés par l'investigateur comme appropriés pour un traitement à base d'azacitidine.

3. Pour les participants MDS et CMML, catégorie de risque pronostique, basée sur le Revised International Prognostic Scoring System (IPSS R), de :

   • Très élevé (>6 points),
   • Élevé (> 4,5 à 6 points), ou
   • Intermédiaire (> 3 à 4,5 points) : un participant déterminé comme appartenant à la catégorie de risque pronostique intermédiaire n'est autorisé que dans le cadre de > = 5 % de myéloblastes de la moelle osseuse.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.

5. Valeurs de laboratoire cliniques dans les paramètres suivants (répéter dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude si les valeurs de laboratoire utilisées pour la randomisation ont été obtenues plus de 3 jours avant la première dose du médicament à l'étude) :

   • Albumine > 2,7 g/dL.
   • Bilirubine totale < limite supérieure de la normale (LSN) sauf chez les participants atteints du syndrome de Gilbert. Les participants atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine directe <= 1,5 * LSN de la bilirubine directe.
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) <2,5*ULN.
   • Clairance de la créatinine >= 50 millilitres par minute (mL/min).
   • Hb > 8 g/dL. Les participants peuvent être transfusés pour atteindre cette valeur. Une bilirubine indirecte élevée due à une hémolyse post-transfusionnelle est autorisée.
6. Pour les participants à la LMMC : numération leucocytaire < 20 000/mcL avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude le jour 1 du cycle 1 ; les participants doivent avoir été sans hydroxyurée pendant au moins 1 semaine avant l'évaluation du nombre de globules blancs.
7. La capacité à subir l'étude nécessitait des procédures de prélèvement d'échantillons de moelle osseuse.
8. Un accès veineux approprié pour l'étude nécessitait un prélèvement sanguin (c'est-à-dire, y compris un prélèvement pharmacocinétique (PK) et de biomarqueurs).

9. Les participantes qui :

   • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, ou
   • Sont chirurgicalement stériles, ou
   • S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace supplémentaire (barrière) en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
   • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant. (L'abstinence périodique [exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le retrait des spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble).

   Participants de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, après la vasectomie), qui :

   • Accepter de pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
   • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant. (L'abstinence périodique [exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine] le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble).
10. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le participant à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec de la décitabine ou de l'azacitidine ou un autre agent hypométhylant.
2. Leucémie aiguë promyélocytaire diagnostiquée par examen morphologique de la moelle osseuse, par hybridation fluorescente in situ ou cytogénétique du sang périphérique ou de la moelle osseuse, ou par une autre analyse acceptée.
3. Admissible à la greffe allogénique de cellules souches.
4. Participants atteints de SMD, de LMMC ou de LAM à faible blast, dont le seul site de la maladie est extramédullaire, par exemple la peau.
5. Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement des procédures d'étude ou pourrait limiter la survie attendue des participants à moins de 6 mois.
6. Traitement avec tout traitement anti-leucémique / anti-SMD (par exemple, lénalidomide, cytarabine, anthracyclines, analogues de purine) ou avec tout produit expérimental dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude.
7. Hypersensibilité connue au mannitol.
8. Infection active non contrôlée ou maladie infectieuse grave, telle qu'une pneumonie grave, une méningite ou une septicémie.
9. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose ou chirurgie programmée pendant la période d'étude ; l'insertion d'un dispositif d'accès veineux (par exemple, cathéter, port) n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure.
10. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la randomisation ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les participants atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection.
11. Maladie potentiellement mortelle non liée au cancer.
12. Temps de prothrombine (PT) ou allongement du temps de thromboplastine activée (aPTT) > 1,5 LSN ou coagulopathie active non contrôlée ou trouble hémorragique.
13. Séropositif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
14. Séropositif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B, ou infection active connue ou suspectée d'hépatite C. Remarque : Les participants qui ont isolé des anticorps anti-hépatite B positifs (c'est-à-dire dans le cadre d'un antigène de surface de l'hépatite B négatif et d'un anticorps de surface de l'hépatite B négatif) doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable.
15. Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante grave.
16. Maladie cardiopulmonaire connue définie comme angor instable, arythmie cliniquement significative, insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV) et/ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose, ou hypertension pulmonaire sévère. Par exemple, une fibrillation auriculaire bien contrôlée ne serait pas une exclusion alors qu'une fibrillation auriculaire non contrôlée serait une exclusion.
17. Traitement avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
18. Traitement antinéoplasique systémique ou radiothérapie pour d'autres affections malignes dans les 12 mois précédant la première dose de tout médicament à l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée.
19. Les participantes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.
20. Participantes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.
21. Participants masculins qui ont l'intention de donner du sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude.