Um estudo de eficácia e segurança de pevonedistat mais azacitidina versus agente único azacitidina em participantes com síndromes mielodisplásicas de alto risco (HR MDS), leucemia mielomonocítica crônica (CMML) e leucemia mielóide aguda (AML) de baixa explosão

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais.

2. Diagnóstico morfologicamente confirmado de SMD ou LMMC não proliferativa (ou seja, com glóbulos brancos [WBC] <20.000 por microlitro [/mcL]) ou LMA de baixa intensidade com base em 1 dos seguintes:

   Classificações franco-americanas britânicas (FAB):

   • Anemia refratária com excesso de blastos (RAEB) - definida como tendo 5% a 20% de mieloblastos na medula óssea.
   • CMML com 10% a 19% de mieloblastos na medula óssea e/ou 5% a 19% de blastos no sangue.

   OU

   Classificações da OMS:

   • RAEB 1 - definido como tendo 5% a 9% de mieloblastos na medula óssea.
   • RAEB 2 - definido como tendo 10% a 19% de mieloblastos na medula óssea e/ou 5% a 19% de blastos no sangue.
   • CMML 2 - definido como tendo 10% a 19% de mieloblastos na medula óssea e/ou 5% a 19% de blastos no sangue.
   • CMML 1 (Embora CMML 1 seja definido como tendo <10% de mieloblastos na medula óssea e/ou <5% de blastos no sangue, esses participantes podem se inscrever apenas se blastos de medula óssea >=5%.
   • A OMS definiu LMA com 20% a 30% de mieloblastos na medula óssea e <30% de mieloblastos no sangue periférico que são considerados pelo investigador como apropriados para terapia baseada em azacitidina.

3. Para participantes MDS e CMML, categoria de risco prognóstico, com base no Revised International Prognostic Scoring System (IPSS R), de:

   • Muito alto (>6 pontos),
   • Alto (>4,5 a 6 pontos), ou
   • Intermediário (>3 a 4,5 pontos): um participante determinado a estar na Categoria de Risco Prognóstico Intermediário só é permitido no cenário de >=5% de mieloblastos da medula óssea.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.

5. Valores laboratoriais clínicos dentro dos seguintes parâmetros (repetir dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo se os valores laboratoriais usados ​​para randomização foram obtidos mais de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo):

   • Albumina >2,7 g/dL.
   • Bilirrubina total <limite superior do normal (LSN), exceto em participantes com síndrome de Gilbert. Os participantes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se a bilirrubina direta for <=1,5*ULN da bilirrubina direta.
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <2,5*ULN.
   • Depuração de creatinina >=50 mililitros por minuto (mL/min).
   • Hb >8 g/dL. Os participantes podem ser transfundidos para atingir esse valor. A bilirrubina indireta elevada devido à hemólise pós-transfusão é permitida.
6. Para participantes CMML: contagem de leucócitos <20.000/mcL antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo no Ciclo 1, Dia 1; os participantes devem estar sem hidroxiureia por pelo menos 1 semana antes da avaliação da contagem de leucócitos.
7. A capacidade de se submeter ao estudo exigia procedimentos de coleta de amostras de medula óssea.
8. Acesso venoso adequado para o estudo exigiu amostragem de sangue (isto é, incluindo amostragem farmacocinética (PK) e biomarcador).

9. Participantes do sexo feminino que:

   • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, ou
   • São cirurgicamente estéreis ou
   • Se tiverem potencial para engravidar, concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método contraceptivo adicional eficaz (barreira) ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou
   • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. (Abstinência periódica [exemplo, calendário, ovulação, sintomas sintotérmicos, métodos pós-ovulação] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos).

   Participantes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (isto é, status pós-vasectomia), que:

   • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou
   • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. (Abstinência periódica [exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos).
10. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo participante a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com decitabina ou azacitidina ou outro agente hipometilante.
2. Leucemia promielocítica aguda diagnosticada por exame morfológico da medula óssea, por hibridização fluorescente in situ ou citogenética do sangue periférico ou medula óssea, ou por outra análise aceita.
3. Elegível para transplante alogênico de células-tronco.
4. Participantes com SMD, LMMC ou LMA de baixa explosão, cujo único local de doença é extramedular, por exemplo, a pele.
5. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão dos procedimentos do estudo ou limitar a sobrevida esperada do participante a menos de 6 meses.
6. Tratamento com qualquer terapia antileucêmica/anti MDS (por exemplo, lenalidomida, citarabina, antraciclinas, análogos de purina) ou com qualquer produto experimental dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo.
7. Hipersensibilidade conhecida ao manitol.
8. Infecção ativa descontrolada ou doença infecciosa grave, como pneumonia grave, meningite ou septicemia.
9. Grande cirurgia dentro de 14 dias antes da primeira dose ou uma cirurgia programada durante o período do estudo; a inserção de um dispositivo de acesso venoso (por exemplo, cateter, porta) não é considerada cirurgia de grande porte.
10. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da randomização ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Participantes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção.
11. Doença com risco de vida não relacionada ao câncer.
12. Tempo de protrombina (PT) ou prolongamento do tempo de tromboplastina ativada (aPTT) >1,5 LSN ou coagulopatia ativa não controlada ou distúrbio hemorrágico.
13. Conhecido soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
14. Soropositivo conhecido para o antígeno de superfície da hepatite B, ou infecção ativa conhecida ou suspeita por hepatite C. Observação: Os participantes que isolaram anticorpo central positivo para hepatite B (ou seja, no cenário de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo negativo para hepatite B) devem ter carga viral indetectável para hepatite B.
15. Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente.
16. Doença cardiopulmonar conhecida definida como angina instável, arritmia clinicamente significativa, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV) e/ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose ou hipertensão pulmonar grave. Por exemplo, a fibrilação atrial bem controlada não seria uma exclusão, enquanto a fibrilação atrial não controlada seria uma exclusão.
17. Tratamento com fortes inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
18. Terapia antineoplásica sistêmica ou radioterapia para outras condições malignas dentro de 12 meses antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo, exceto hidroxiureia.
19. Participantes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.
20. Participantes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
21. Participantes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.