A Pevonedistat Plus azacitidin hatékonysági és biztonságossági vizsgálata az egyszeres azacitidinnel szemben magasabb kockázatú mielodiszpláziás szindrómában (HR MDS), krónikus mielomonocitás leukémiában (CMML) és alacsony robbanású akut mielogén leukémiában (AML) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves vagy idősebb férfi vagy női résztvevők.

2. Morfológiailag megerősített MDS vagy nem proliferatív CMML (vagyis fehérvérsejtszám [WBC] <20 000/mikroliter [/mcL]) vagy alacsony blasztos AML diagnózisa az alábbiak közül egy alapján:

   Francia-amerikai brit (FAB) besorolások:

   • Refrakter vérszegénység túlzott blastokkal (RAEB) – definíció szerint 5-20% mieloblaszt a csontvelőben.
   • CMML 10-19% mieloblaszttal a csontvelőben és/vagy 5-19% blasztokkal a vérben.

   VAGY

   WHO osztályozás:

   • RAEB 1 - definíció szerint 5-9% mieloblasztot tartalmaz a csontvelőben.
   • RAEB 2 - definíció szerint 10-19% mieloblasztot tartalmaz a csontvelőben és/vagy 5-19% blasztot a vérben.
   • CMML 2 - definíció szerint 10-19% mieloblasztot tartalmaz a csontvelőben és/vagy 5-19% blasztot a vérben.
   • CMML 1 (Bár a CMML 1 meghatározása szerint <10% mieloblaszt a csontvelőben és/vagy <5% blaszt a vérben, ezek a résztvevők csak akkor jelentkezhetnek be, ha a csontvelői blasztok >=5%.
   • A WHO úgy határozta meg az AML-t, hogy a csontvelőben a mieloblasztok 20-30%-a, a perifériás vérben pedig <30% a mieloblasztok száma, amelyeket a vizsgáló megfelelőnek ítélt azacitidin alapú terápiára.

3. Az MDS-ben és CMML-ben résztvevők számára a felülvizsgált nemzetközi prognosztikai pontozási rendszeren (IPSS R) alapuló prognosztikai kockázati kategória:

   • nagyon magas (>6 pont),
   • Magas (>4,5-6 pont), ill
   • Közepes (>3-4,5 pont): a közepes prognosztikus kockázati kategóriába tartozónak ítélt résztvevő csak >=5% csontvelői mieloblaszt esetén engedélyezett.
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 2 között van.

5. Klinikai laboratóriumi értékek a következő paramétereken belül (ismételje meg a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 3 napon belül, ha a randomizáláshoz használt laboratóriumi értékeket több mint 3 nappal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt kapták):

   • Albumin > 2,7 g/dl.
   • Összes bilirubin < a normálérték felső határa (ULN), kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket. Gilbert-szindrómában szenvedő betegek jelentkezhetnek, ha a direkt bilirubin értéke <=1,5* ULN a direkt bilirubinhoz képest.
   • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) <2,5*ULN.
   • Kreatinin-clearance >=50 milliliter/perc (mL/perc).
   • Hb >8 g/dl. A résztvevők transzfúziót kaphatnak ennek az értéknek az eléréséhez. A transzfúzió utáni hemolízis miatt megemelkedett indirekt bilirubin megengedett.
6. CMML-ben résztvevők esetében: fehérvérsejtszám <20 000/mcL a vizsgálati gyógyszer első dózisának beadása előtt az 1. ciklus 1. napján; a résztvevőknek a fehérvérsejtek számának felmérése előtt legalább 1 hétig ki kell venniük a hidroxi-karbamidot.
7. A vizsgálat elvégzéséhez csontvelő-mintavételi eljárásokra volt szükség.
8. A vizsgálathoz megfelelő vénás hozzáféréshez vérminta (vagyis farmakokinetikai (PK) és biomarker mintavétel) volt szükséges.

9. Női résztvevők, akik:

   • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, vagy
   • Műtétileg sterilek, ill
   • Ha fogamzóképes korúak, vállaljanak 1 rendkívül hatékony módszer és 1 további hatékony (barrier) fogamzásgátlási módszer egyidejű gyakorlását, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig, vagy
   • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van a résztvevő preferált és megszokott életmódjával. (Időszakos absztinencia [példa, naptár, ovuláció, tüneti termikus, posztovulációs módszerek] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A női és férfi óvszer nem használható együtt).

   Férfi résztvevők, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (vagyis állapot posztvazektómia), akik:

   • beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig, vagy
   • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van a résztvevő preferált és megszokott életmódjával. (Időszakos absztinencia [például naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partnernél] elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A női és férfi óvszer nem használható együtt).
10. Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a feltétellel, hogy a résztvevő bármikor visszavonhatja hozzájárulását a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi kezelés decitabinnal vagy azacitidinnel vagy más hipometilező szerrel.
2. A csontvelő morfológiai vizsgálatával, a perifériás vér vagy csontvelő fluoreszcens in situ hibridizációjával vagy citogenetikájával, vagy más elfogadott elemzéssel diagnosztizált akut promyelocyta leukémia.
3. Allogén őssejt-transzplantációra alkalmas.
4. MDS-ben, CMML-ben vagy alacsony blastos AML-ben szenvedő résztvevők, akiknél a betegség egyetlen helye az extramedulláris, például a bőr.
5. Bármilyen súlyos egészségügyi vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a vizsgálati eljárások befejezését, vagy a résztvevő várható túlélési idejét 6 hónapnál rövidebbre korlátozhatja.
6. Bármely leukémia/anti MDS terápiával (például lenalidomiddal, citarabinnal, antraciklinek, purin analógok) vagy bármely vizsgálati termékkel végzett kezelés bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül.
7. Mannittal szembeni ismert túlérzékenység.
8. Aktív kontrollálatlan fertőzés vagy súlyos fertőző betegség, például súlyos tüdőgyulladás, agyhártyagyulladás vagy vérmérgezés.
9. Nagy műtét az első adag előtt 14 napon belül vagy tervezett műtét a vizsgálati időszak alatt; vénás hozzáférési eszköz (példa, katéter, port) behelyezése nem minősül nagy műtétnek.
10. Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a randomizációt megelőző 2 éven belül, vagy korábban más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, és maradvány betegségre utaló jelek vannak. A nem melanómás bőrrákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő résztvevők nem zárhatók ki, ha reszekción estek át.
11. Életveszélyes betegség, amely nem kapcsolódik a rákhoz.
12. Protrombin idő (PT) vagy az aktivált thromboplasztin idő (aPTT) megnyúlása >1,5 ULN, vagy aktív, kontrollálatlan koagulopátia vagy vérzési rendellenesség.
13. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitív.
14. Ismert hepatitis B felületi antigén szeropozitív, vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés. Megjegyzés: Azoknak a résztvevőknek, akiknek izolált pozitív hepatitis B core antitestje van (azaz negatív hepatitis B felszíni antigén és negatív hepatitis B felszíni antitest esetén), kimutathatatlan hepatitis B vírusterheléssel kell rendelkezniük.
15. Ismert májcirrhosis vagy súlyos, korábban fennálló májkárosodás.
16. Ismert szív- és tüdőbetegség, amelyet instabil angina, klinikailag jelentős aritmia, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály) és/vagy szívinfarktus az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül vagy súlyos pulmonális hipertóniaként határoznak meg. Például a jól kontrollált pitvarfibrilláció nem lenne kizárás, míg az ellenőrizetlen pitvarfibrilláció kizárás lenne.
17. Kezelés erős citokróm P450 (CYP) 3A gátlókkal vagy induktorokkal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül.
18. Szisztémás daganatellenes terápia vagy sugárterápia egyéb rosszindulatú állapotok kezelésére bármely vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 12 hónappal, kivéve a hidroxi-karbamidot.
19. Női résztvevők, akik szoptatnak és szoptatnak, vagy pozitív szérum terhességi tesztet mutattak a szűrési időszak alatt, vagy pozitív vizelet terhességi tesztet mutattak a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 1. napon.
20. Női résztvevők, akik petesejteket (petesejteket) szándékoznak adományozni a vizsgálat során vagy 4 hónappal azután, hogy megkapták az utolsó adag vizsgálati gyógyszer(ek)et.
21. Férfi résztvevők, akik spermát szándékoznak adományozni a vizsgálat során vagy 4 hónappal azután, hogy megkapták az utolsó adag vizsgálati gyógyszer(ek)et.