Interactions gène-virus impliquées dans le diabète de type 1 (GENEVIR)

Le diabète de type 1 (DT1) est le trouble endocrinien le plus courant chez les enfants. En France, la prévalence du DT1 est estimée à 12,2 pour 100 000. L'incidence mondiale du DT1 a augmenté rapidement au cours des dernières décennies, d'environ 3 % par an. Le DT1 est causé par la destruction auto-immune des cellules bêta pancréatiques, entraînant une hyperglycémie. Le DT1 a récemment été associé à une importante perte d'espérance de vie par rapport à la population générale. A ce jour, l'étiologie précise de l'apparition du DT1 et les mécanismes impliqués dans le DT1 restent inconnus et aucun traitement préventif du DT1 n'existe.

Il est maintenant bien admis que le DT1 résulte d'un effet combiné des gènes, des facteurs environnementaux et des interactions gènes-environnement. Plusieurs facteurs génétiques ont été rapportés comme étant associés au DT1, le plus important étant les gènes de classe II de l'antigène leucocytaire humain. Des études d'association du génome entier ont suggéré plus de 50 autres locus de susceptibilité DT1, mais conférant individuellement un risque modeste de développer un DT1. Des études longitudinales ont démontré que seule une faible fraction des sujets génétiquement prédisposés développent un DT1 et que tous ces facteurs génétiques ne peuvent expliquer l'augmentation de la prévalence du DT1 dans la seconde moitié du 20e siècle, suggérant l'implication de facteurs environnementaux.

La littérature a accumulé de nombreuses preuves du rôle de l'entérovirus dans le DT1. Plusieurs études humaines rétrospectives, prospectives et post-mortem, ainsi que des études animales, suggèrent fortement la contribution des entérovirus humains à la pathogenèse du DT1. Les entérovirus jouent probablement un double rôle dans le DT1, certains entérovirus étant associés à un risque accru de DT1 et d'autres à un effet protecteur. Fait intéressant, plusieurs loci de susceptibilité au DT1 sont impliqués dans la réponse antivirale. Les approches épidémiologiques et génétiques ont conduit à de nouvelles connaissances sur la causalité du DT1, mais une explication collective fait toujours défaut.

Le projet vise à (1) démontrer l'effet de l'interaction gène-entérovirus sur l'apparition du DT1 et (2) caractériser l'effet « précipitant » de l'entérovirus sur le DT1 par une étude de suivi de sujets à haut risque de DT1 (parents non affectés au premier degré avec auto-anticorps contre les antigènes des îlots).

Une originalité structurelle de ce projet est de réaliser une étude familiale de l'interaction gène-entérovirus dans le DT1 à l'aide de méthodes innovantes et robustes. Ce projet sera mené en étroite collaboration entre notre unité INSERM, le Réseau interrégional de diabétologie pédiatrique, des biobanques labellisées (CBC Biotec des Hospices Civils de Lyon et CRB-LRB de l'hôpital Lariboisière à Paris), le Centre National de Référence des Enterovirus à Lyon et le Centre National de Génotypage à Evry.

Les chercheurs mèneront d'abord une étude pilote de 3 ans (2016-2019), basée sur un échantillon de 250 familles nucléaires déterminées par un test pédiatrique T1D dans quatre centres. Les familles seront déterminées lors de l'hospitalisation du proposant au moment du diagnostic de DT1. L'étude sera ensuite étendue à l'ensemble du réseau interrégional de diabétologie pédiatrique.

Cette recherche est une opportunité unique d'explorer davantage l'implication des entérovirus et leurs interactions avec les facteurs génétiques impliqués dans la susceptibilité au DT1 et vise à cibler les sujets à haut risque de DT1. Ce projet novateur ouvre la porte du développement d'une thérapie préventive pour le DT1.