Gen-virusinteraktioner inblandade i typ 1-diabetes (GENEVIR)

Typ 1-diabetes (T1D) är den vanligaste endokrina störningen hos barn. I Frankrike uppskattas T1D-prevalensen till 12,2 per 100 000. Den globala T1D-incidensen ökade snabbt under de senaste decennierna, cirka 3 % per år. T1D orsakas av autoimmun förstörelse av pankreatiska betaceller, vilket leder till hyperglykemi. T1D var nyligen associerad med en viktig förlust i förväntad livslängd jämfört med den allmänna befolkningen. Hittills är den exakta etiologin för T1D-debut och mekanismerna involverade i T1D fortfarande okända och ingen förebyggande behandling av T1D existerar.

Det är nu väl erkänt att T1D är ett resultat av en kombinerad effekt av gener, miljöfaktorer och gen-miljö-interaktioner. Flera genetiska faktorer har rapporterats vara associerade med T1D, den viktigaste är de humana leukocytantigenerna klass II. Helgenomassociationsstudier antydde mer än 50 T1D andra mottaglighetsställen, men gav individuellt en blygsam risk att utveckla T1D. Longitudinella studier visade att endast en liten del av genetiskt predisponerade individer utvecklar T1D och alla dessa genetiska faktorer kan inte förklara ökningen av prevalensen av T1D under senare hälften av 1900-talet, vilket tyder på implikationen av miljöfaktorer.

Litteratur har samlat mycket bevis för enterovirusets roll i T1D. Flera retrospektiva, prospektiva, post-mortem humanstudier, såväl som djurstudier, tyder starkt på bidrag från humana enterovirus till patogenesen av T1D. Enterovirus spelar förmodligen en dubbel roll i T1D, vissa enterovirus är förknippade med en ökad risk för T1D och andra med en skyddande effekt. Intressant nog är flera T1D-känslighetsloci inblandade i antiviralt svar. Epidemiologiska och genetiska tillvägagångssätt har lett till nya insikter om T1D-orsakssamband, men en samlad förklaring saknas fortfarande.

Projektet syftar till att (1) demonstrera gen-enterovirus-interaktionseffekten på T1D-debut och (2) karakterisera den "utfällande" effekten av enterovirus på T1D genom en uppföljningsstudie av T1D-högriskämnen (första gradens opåverkade släktingar med positiva autoantikroppar mot ö-antigener).

En strukturell originalitet i detta projekt är att utföra en familjebaserad studie av gen-enterovirusinteraktion i T1D med hjälp av innovativa och robusta metoder. Detta projekt kommer att genomföras i nära samarbete mellan vår INSERM-enhet, det interregionala nätverket för pediatrisk diabetologi, märkta biobanker (CBC Biotec of Hospices Civils de Lyon och CRB-LRB av Lariboisières sjukhus i Paris), Centre National de Référence des Enterovirus i Lyon och Centre National de Génotypage i Evry.

Utredarna kommer först att genomföra en 3-årig pilotstudie (2016-2019), baserad på ett urval av 250 kärnfamiljer som fastställts genom en pediatrisk T1D proband i fyra centra. Familjer kommer att fastställas under sjukhusvistelsen av proband vid tidpunkten för T1D-diagnos. Studien kommer sedan att utökas till hela det interregionala nätverket av pediatrisk diabetologi.

Denna forskning är en unik möjlighet att ytterligare utforska implikationen av enterovirus och deras interaktioner med genetiska faktorer som är involverade i T1D-känslighet och syftar till att rikta in sig på högrisk-T1D-ämnen. Detta innovativa projekt öppnar dörren för utvecklingen av förebyggande terapi för T1D.